Il mondo della ricerca oncologica ha recentemente fatto luce sul ruolo del checkpoint immunitario PD-1 in una forma particolarmente sfidante di cancro della pelle, il carcinoma a cellule di Merkel (MCC).
Fino ad ora, il PD-1 si era distinto per la sua capacità di inibire o potenziare la risposta immunitaria a seconda del contesto. Tuttavia, il modo in cui questa complessa “danza” cellulare contribuiva alla progressione del MCC era avvolto nel mistero
Carcinoma a cellule di Merkel e ruolo del PD-1
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Carcinoma. Le cellule di Merkel, chiamate così in onore del fisiologo tedesco Friedrich Sigmund Merkel che le ha scoperte, sono sensori tattili localizzati nell’epidermide della pelle.
Esse giocano un ruolo chiave nella percezione del tatto e nella trasmissione di segnali sensoriali.
Tuttavia, quando subiscono un’alterazione patologica, possono dare origine al carcinoma a cellule di Merkel, una forma rara ma aggressiva di cancro della pelle.
Uno studio condotto al Brigham e Women’s Hospital di Boston (MA), si è concentrato sul checkpoint immunitario PD-1.
Parliamo di una molecola che ha assunto un ruolo di primo piano nelle terapie tumorali con inibitori del checkpoint immunitario.
Risultato?
I ricercatori hanno svelato un nuovo meccanismo di checkpoint immunitario PD-1 che, invece di sopprimere, sembra favorire la crescita del carcinoma a cellule di Merkel.
Conosciamo gli inibitori PD-1
Gli inibitori PD-1 sono stati approvati per il trattamento di diversi tipi di cancro.
Hanno infatti dimostrato di portare a significativi miglioramenti nelle prospettive di pazienti con tumori avanzati.
Ma cerchiamo di capire cosa significa esattamente PD-1 e che ruolo svolge nella lotta al cancro.
Noto anche come la “proteina della morte cellulare programmata”, PD-1 è coinvolto nella regolazione del sistema immunitario.
Si tratta di un checkpoint immunitario, una sorta di “interruttore” che controlla l’attività delle cellule T.
Queste ultime sono un tipo di globuli bianchi fondamentali per la risposta immunitaria.
Il ruolo principale di PD-1 è quello di prevenire una risposta immunitaria eccessiva o incontrollata, che potrebbe danneggiare i tessuti sani.
Quando una cellula presenta il PD-1 sulla sua superficie, la proteina interagisce infatti le con molecole PD-L1 e PD-L2, presenti sulle cellule normali o sulle cellule tumorali.
Questa interazione segnala alle cellule T di non attaccare la cellula ospite.
Tuttavia, alcuni tumori sfruttano questo meccanismo per sfuggire alla risposta immunitaria.
In pratica, esprimono in modo eccessivo PD-L1 o PD-L2 per “ingannare” il sistema immunitario ed evitare di essere attaccati.
Svelato il mistero delle cellule di Merkel. Il nuovo volto di PD-1 nella battaglia contro il carcinoma
Attraverso un’indagine rigorosa, i ricercatori hanno rivelato un intricato meccanismo attraverso il quale il PD-1 promuove la crescita del MCC.
Intrigante è il fatto che, nonostante la risposta positiva del MCC agli inibitori del checkpoint immunitario, si ignorasse se le stesse cellule tumorali MCC esprimessero il PD-1.
Grazie a una serie di esperimenti mirati, il team ha dimostrato inequivocabilmente l’espressione di PD-1 sulle cellule MCC, sia nei modelli preclinici, sia nei campioni tumorali prelevati dai pazienti.
Ma la rivelazione più sconvolgente è giunta con la comprensione di come il legame tra il recettore MCC-PD-1 e i suoi ligandi acceleri la crescita tumorale.
Per inciso, i ligandi sono molecole in grado di legare una biomolecola e formare un complesso in grado di svolgere o indurre una funzione biologica.
Questo connubio, attiva la via della rapamicina (mTOR), un bersaglio molecolare che genera simultaneamente specie reattive dell’ossigeno mitocondriale (mtROS).
Questi ultimi fungono da combustibile per il crescere inarrestabile del MCC.
Per corroborare la scoperta, gli studiosi hanno dimostrato che l’inibizione mirata della segnalazione mTOR e la neutralizzazione del mtROS sono intervenute con successo nella “frenesia” proliferativa del MCC-PD-1 nei topi.
I risultati, secondo gli esperti, gettano le basi per lo sviluppo di trattamenti innovativi, in grado di arginare la progressione del MCC, anche in pazienti privi di immunità delle cellule T.
Importanza della scoperta
La scoperta di questo complesso meccanismo offre una promettente strada verso trattamenti più efficaci e mirati. Una speranza per coloro che combattono contro il carcinoma a cellule di Merkel.
«Per la prima volta, il nostro lavoro identifica PD-1 come un recettore intrinseco del MCC che promuove la crescita del tumore attraverso la segnalazione mTOR a valle e la produzione di specie reattive dell’ossigeno mitocondriali».
Questo il commento dell’autore dello studio, Tobias Schatton, professore del Dipartimento di Dermatologia. «Prendere di mira questa rete di segnalazione PD-1 intrinseca al tumore potrebbe aiutare a ottimizzare i regimi terapeutici dei checkpoint immunitari e a migliorare i risultati dei pazienti con MCC».
La ricerca è pubblicata sulla rivista Science Advances.
Fonti
Christina Martins et al, Il PD-1 intrinseco delle cellule tumorali promuove la crescita del carcinoma a cellule di Merkel attivando la segnalazione ROS mTOR-mitocondriale a valle.
Materiale fornito da Brigham and Women’s Hospital