È denominato ‘splicing’ il processo chiave che consente alle molecole di RNA di ottenere diverse proteine a partire dallo stesso gene. In questo modo si permette un corretto funzionamento delle nostre cellule. Si tratta di un processo importante che risulta alterato nelle forme familiari di Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) associate alle mutazioni del gene FUS.
La ricerca è stata finanziata da Fondazione AriSLA, principale ente non profit in Italia che sostiene ricerca scientifica sulla SLA.
Granuli di stress, strutture delle malattie neurodegenerative
Indice dei contenuti
Uno studio preclinico ha aggiunto un nuovo tassello sulla comprensione di questo processo e sul suo ruolo nello sviluppo della SLA.
Pubblicato sulla rivista Cell Death and Disease, lo studio è stato coordinato da Mauro Cozzolino dell’Istituto di farmacologia traslazionale del Cnr di Roma (Cnr-Ift). La ricerca ha mostrato il legame tra il gene FUS e il gene A2/B1, fondamentale per il metabolismo dell’RNA.Ha soprattuttoevidenziato come lo ‘splicing’ del gene A2/B1 si modifichi nel corso della malattia in modelli di SLA in cui il gene FUS è alterato. Non solo, i ricercatori hanno scoperto che le varianti derivate da questo errato ‘splicing’ di A2/B1 si accumulano in modo errato nella cellula. E formano granuli di stress, strutture tipiche delle malattie neurodegenerative come la SLA e quindi identificati come potenziali bersagli terapeutici.
SLA, il percorso di studio e i risultati raggiunti
La prima ipotesi di un collegamento tra i due geni arriva da un precedente progetto, finanziato da AriSLA.
«In un precedente studio pilota – spiega Cozzolino – avevamo osservato che in modelli che esprimono la proteina umana FUS, e che sviluppano sintomi simili alla SLA, lo splicing di hnRNP A2/B1 è significativamente alterato. Questo suggeriva l’esistenza di un collegamento patologico tra FUS ed A2/B1, che potrebbe contribuire alla degenerazione dei neuroni motori nella SLA. In questo progetto abbiamo analizzato come lo splicing di A2/B1 cambi nel corso della malattia in modelli in cui il gene FUS è alterato. I risultati mostrano che con il progredire della malattia nei neuroni motori del midollo spinale si accumulano varianti di A2/B1 prive di una breve porzione proteica».
Le conseguenze dell’accumulo di varianti di A2/B1
L’accumulo di varianti di A2/B1 prive ha conseguenze importanti perchési accumulano nel citoplasma, anziché rimanere nel nucleo come avviene normalmente. Ciò indica che il loro errato posizionamento all’interno della cellula possa essere un elemento chiave nel processo patologico. «Questo fenomeno – continua il ricercatore – è molto simile a quanto già dimostrato per altre proteine che hanno un ruolo nella regolazione dell’RNA, tra cui TDP43. Queste, nella malattia, vanno incontro ad un riposizionamento dal nucleo al citoplasma. Un altro aspetto fondamentale è che le varianti di A2/B1 che si accumulano nel citoplasma tendono a formare granuli di stress. Si tratta di strutture associate a condizioni di stress cellulare tipiche delle malattie neurodegenerative, inclusa la SLA».
SLA, contrastare la degenerazione dei motoneuroni
Lo studio ha dimostrato, inoltre, un altro importante particolare. Lo splicing scorretto di A2/B1 indotto attraverso molecole di RNA modificate comporta la comparsa di alterazioni in modelli di studio legati al gene FUS. Le molecole di RNA modificate sono chiamate oligonucleotidi antisenso (ASO).
Il risultato apre la strada a nuovi esperimenti per lo sviluppo di oligonucleotidi antisenso capaci di correggere lo specifico difetto nello splicing alternativo individuato. Ed eventualmente contrastare, in modelli preclinici di SLA, la degenerazione dei motoneuroni e quindi l’insorgenza e la progressione della malattia.
Fonte: CNR