PRECISE È UN NUOVO CONSORZIO EUROPEO CHE PUNTA A PREVEDERE DA QUALI GENI E MECCANISMI BIOLOGICI DIPENDE LA SOPRAVVIVENZA DI UN TUMORE. OLTRE 30 GRUPPI DI RICERCA DI PIÙ DI 20 ISTITUZIONI IN NOVE PAESI INTEGRERANNO GENOMICA FUNZIONALE, MODELLI SPERIMENTALI, DATI MULTIMODALI E INTELLIGENZA ARTIFICIALE. L’OBIETTIVO È INDIVIDUARE NUOVI BERSAGLI TERAPEUTICI ANCHE NEI TUMORI CHE, CON LE CONOSCENZE ATTUALI, NON OFFRONO INDICAZIONI PER UNA TERAPIA MIRATA.
Capire quali punti deboli possiede un tumore prima ancora di testarli tutti in laboratorio. È questa la sfida di PRECISE, acronimo di Predictive Relationships Explaining Cancer Genetic Interactions and Synthetic Essentiality.
Il progetto vuole portare la ricerca oncologica da una fase prevalentemente descrittiva a una fase realmente predittiva. Finora, le grandi mappe delle dipendenze tumorali hanno mostrato quali geni risultano essenziali per la sopravvivenza di determinate cellule cancerose. PRECISE vuole fare un passo ulteriore: comprendere perché quelle dipendenze emergono e prevedere dove potrebbero comparire.
Human Technopole figura tra i fondatori del consorzio. La visione scientifica dell’iniziativa è stata presentata il 10 luglio 2026 su Nature Genetics.
Che cosa significa prevedere una vulnerabilità tumorale
Indice dei contenuti
Una cellula tumorale non sopravvive grazie a tutte le sue alterazioni genetiche nello stesso modo.
Alcune mutazioni favoriscono la crescita. Altre rendono invece la cellula dipendente da specifici geni o vie molecolari. Se quella dipendenza viene bloccata, la cellula può smettere di proliferare oppure morire.
Queste dipendenze rappresentano potenziali vulnerabilità terapeutiche.
Il principio è particolarmente importante nell’oncologia di precisione. Un farmaco mirato funziona infatti quando colpisce un meccanismo realmente essenziale per il tumore del singolo paziente.
PRECISE vuole costruire modelli capaci di riconoscere queste fragilità prima di averle testate una per una.
Il progetto integra dati provenienti da pazienti, modelli sperimentali e sistemi biologici rilevanti per la malattia. A questi aggiunge informazioni molecolari e strumenti di intelligenza artificiale.
L’obiettivo finale è arrivare a regole generalizzabili. Un modello dovrebbe quindi riuscire a prevedere una dipendenza anche in un contesto tumorale non ancora esplorato sperimentalmente.
Che cosa sono le Cancer Dependency Maps
Negli ultimi anni, la genomica funzionale ha prodotto enormi mappe delle dipendenze genetiche del cancro.
Queste raccolte derivano da esperimenti nei quali migliaia di geni vengono inattivati o modificati in cellule tumorali. I ricercatori osservano poi quali perturbazioni impediscono alle cellule di sopravvivere.
Le tecnologie CRISPR hanno accelerato enormemente questo tipo di studi.
Se l’inattivazione di un gene provoca la morte di una determinata linea tumorale, quel gene può rappresentare una dipendenza.
Ripetendo l’esperimento in molte linee cellulari, è possibile costruire mappe che collegano specifiche alterazioni genetiche a determinate vulnerabilità.
Questi atlanti hanno già trasformato la ricerca oncologica. Hanno permesso di identificare bersagli terapeutici e di comprendere meglio le differenze tra tumori apparentemente simili.
Il loro principale limite è però la natura descrittiva. Una mappa dice che una dipendenza esiste in un determinato modello, ma non sempre spiega perché.
Inoltre, non permette automaticamente di sapere se la stessa vulnerabilità comparirà in un tumore mai testato.
È proprio questo limite che PRECISE vuole superare.
Perché conoscere soltanto le mutazioni non è sufficiente
L’oncologia di precisione utilizza sempre più spesso il profilo genetico del tumore per scegliere la terapia.
In alcuni casi il collegamento è molto chiaro. Una determinata alterazione può indicare la presenza di un bersaglio trattabile con un farmaco specifico.
In molti altri pazienti, però, il sequenziamento identifica mutazioni che non corrispondono a una terapia disponibile.
Esistono anche tumori nei quali la stessa mutazione produce effetti diversi a seconda del tessuto, delle altre alterazioni presenti e dello stato biologico della cellula.
Di conseguenza, leggere il DNA non basta sempre per prevedere il comportamento della malattia.
PRECISE parte proprio da questa complessità.
Il consorzio vuole capire come mutazioni, espressione dei geni, proteine, stato epigenetico e condizioni cellulari si combinino nel determinare una dipendenza.
Francesco Iorio, Senior Research Group Leader di Human Technopole, ha indicato tra gli obiettivi del progetto la riduzione del numero di pazienti il cui genoma tumorale non fornisce attualmente indicazioni per terapie mirate.
Che cosa significa “dipendenza tumorale”
Il termine indica un gene, una proteina o un processo biologico di cui la cellula cancerosa ha particolare bisogno.
Una cellula normale può tollerare la riduzione dell’attività di quel meccanismo. La cellula tumorale, invece, può esserne diventata dipendente.
Questa differenza crea una possibile finestra terapeutica.
In termini semplici, il tumore può aver sviluppato un punto debole proprio a causa delle alterazioni che gli hanno permesso di crescere.
Bloccare quella dipendenza potrebbe quindi danneggiare soprattutto le cellule malate.
Il concetto è già alla base di alcuni trattamenti oncologici.
Tuttavia, le dipendenze possono cambiare nel tempo. Una terapia può eliminare alcune cellule e favorire la sopravvivenza di altre, modificando l’equilibrio biologico del tumore.
Per questo PRECISE vuole studiare non soltanto dove si trovano le vulnerabilità, ma anche come evolvono sotto pressione terapeutica.
Che cos’è la letalità sintetica
Uno dei concetti centrali del progetto è la letalità sintetica.
Si verifica quando la perdita di uno tra due meccanismi cellulari è tollerabile, mentre la perdita contemporanea di entrambi provoca la morte della cellula.
Nel tumore, uno dei due meccanismi può essere già danneggiato da una mutazione. Il farmaco può quindi colpire il secondo. La cellula tumorale perde così una via di compensazione essenziale.
Le cellule sane, che conservano il primo meccanismo, possono invece tollerare meglio il trattamento.
Un esempio noto riguarda alcuni tumori con alterazioni di BRCA1 o BRCA2. Queste neoplasie possono diventare particolarmente vulnerabili agli inibitori di PARP.
Il principio mostra perché una mutazione che apparentemente elimina una funzione possa generare una nuova debolezza.
PRECISE punta a individuare altre relazioni di questo tipo su larga scala. La sfida consiste nel prevederle anche quando non sono ancora note.
Come entra in gioco l’intelligenza artificiale
L’intelligenza artificiale dovrà integrare una quantità di dati impossibile da interpretare manualmente nella sua interezza.
Ogni tumore può essere descritto attraverso migliaia di variabili.
Ci sono mutazioni del DNA, livelli di RNA, proteine, caratteristiche epigenetiche e informazioni sull’architettura cellulare. A queste si aggiungono risultati di esperimenti di perturbazione, risposta ai farmaci e dati clinici.
Gli algoritmi possono cercare schemi ricorrenti all’interno di questa complessità. L’obiettivo non è soltanto prevedere che un determinato gene sia essenziale. Il modello dovrebbe riuscire a spiegare quali condizioni rendono quella dipendenza probabile.
Questa capacità di interpretazione è fondamentale. Un algoritmo che produce una previsione senza fornire indicazioni sul meccanismo biologico può risultare utile, ma è più difficile da validare.
PRECISE punta invece a modelli predittivi e meccanicistici. L’AI deve quindi aiutare a formulare ipotesi biologiche verificabili.
Perché gli esperimenti di laboratorio restano indispensabili
PRECISE non vuole sostituire la sperimentazione con l’intelligenza artificiale. Il progetto utilizza un sistema circolare.
Gli algoritmi generano previsioni. Queste vengono poi testate in laboratorio attraverso esperimenti mirati.
I risultati vengono successivamente reinseriti nei modelli, migliorandone l’accuratezza.
Questo processo è spesso definito ciclo “prediction-experiment-learning”.
Se una previsione risulta sbagliata, l’errore diventa comunque informativo. Può mostrare che manca una variabile importante o che il modello ha semplificato eccessivamente un meccanismo.
La biologia sperimentale svolge quindi una funzione di verifica continua.
Questo approccio dovrebbe anche ridurre il numero di esperimenti necessari.
Invece di testare in modo indiscriminato milioni di combinazioni, i ricercatori possono concentrare le risorse sulle ipotesi considerate più promettenti dal modello.
Che cosa sono gli esperimenti di perturbazione
Una perturbazione consiste nel modificare intenzionalmente un elemento della cellula e osservare che cosa accade.
Un gene può essere spento, attivato oppure modificato.
Si può anche somministrare un farmaco e misurare la risposta.
Questi esperimenti aiutano a stabilire rapporti di causa ed effetto.
La semplice osservazione di due fenomeni associati non dimostra infatti che uno provochi l’altro.
Se una mutazione è frequentemente presente nei tumori resistenti a un farmaco, potrebbe essere responsabile della resistenza. Tuttavia, potrebbe anche rappresentare soltanto un fenomeno associato.
Modificare quel gene in modo controllato permette di verificare l’ipotesi.
PRECISE integra la perturbation biology con analisi molecolari su più livelli. In questo modo, il consorzio punta a comprendere non solo il risultato finale, ma anche la catena di eventi che lo produce.
Perché servono dati multimodali
Un tumore non può essere descritto completamente attraverso una sola tipologia di dato.
Il genoma mostra le mutazioni.
Il trascrittoma indica quali geni vengono utilizzati e in quale quantità.
Il proteoma descrive le proteine realmente presenti.
L’epigenoma rivela invece modificazioni che regolano l’attività dei geni senza cambiare la sequenza del DNA.
Possono essere aggiunti dati metabolici, immagini e informazioni sulla posizione delle cellule all’interno del tessuto.
L’integrazione di questi livelli viene definita multimodale o multi-omica.
Due tumori con la stessa mutazione possono presentare profili molto differenti su altri livelli.
Per questo uno può dipendere da un determinato gene mentre l’altro no.
PRECISE utilizzerà proprio questa complessità per costruire modelli più precisi e trasferibili. (Nature)
Perché il contesto tumorale cambia la risposta
Il comportamento di una mutazione dipende dall’ambiente biologico in cui si trova.
Una stessa alterazione può avere conseguenze diverse in una cellula polmonare, mammaria o intestinale.
Anche le altre mutazioni presenti modificano il risultato.
Inoltre, il tumore non è costituito soltanto da cellule maligne. Comprende cellule immunitarie, vasi sanguigni, fibroblasti e matrice extracellulare.
Tutti questi elementi formano il microambiente tumorale.
Le cellule possono scambiarsi segnali e modificare reciprocamente il proprio comportamento.
Un farmaco efficace in una linea cellulare isolata potrebbe quindi funzionare meno bene in un tumore reale.
PRECISE prevede l’utilizzo di modelli sperimentali più vicini alla malattia e di dati derivati dai pazienti proprio per ridurre questa distanza.
Qual è il ruolo di Human Technopole
Human Technopole partecipa attraverso quattro gruppi di ricerca.
Sono guidati da Francesco Iorio, Andrea Sottoriva, Piero Carninci e Nereo Kalebic.
Le competenze comprendono biologia computazionale, genomica funzionale, farmacogenomica, evoluzione tumorale e applicazioni dell’intelligenza artificiale.
Francesco Iorio figura anche tra gli ideatori della visione scientifica del consorzio e tra gli autori principali dell’articolo pubblicato su Nature Genetics.
L’integrazione delle competenze è particolarmente importante.
Un gruppo può generare grandi quantità di dati genomici. Un altro può costruire modelli evolutivi.
Altri ricercatori possono testare le previsioni in sistemi cellulari o sviluppare algoritmi.
La dimensione europea consente di mettere insieme infrastrutture che difficilmente sarebbero disponibili in un solo istituto.
Quanto è grande il consorzio PRECISE
L’iniziativa riunisce più di 30 gruppi sperimentali e computazionali.
Partecipano oltre 20 istituti di ricerca e università distribuiti in nove Paesi europei.
La rete comprende laboratori con competenze differenti.
Ci sono gruppi specializzati negli screening genetici su larga scala, altri nell’intelligenza artificiale e altri ancora nei modelli tumorali.
Sono coinvolti anche esperti di farmacologia, genomica e analisi dei dati clinici.
Questa struttura è necessaria perché il progetto affronta un problema su molte scale biologiche.
Dalla mutazione di un singolo gene si arriva infatti al comportamento dell’intero tumore.
Il consorzio rappresenta, secondo gli autori, la prima iniziativa europea coordinata di queste dimensioni dedicata specificamente alla previsione delle vulnerabilità tumorali.
Come potrebbe accelerare la scoperta di nuovi farmaci
La ricerca di un nuovo bersaglio terapeutico richiede normalmente molto tempo.
Bisogna prima identificare un meccanismo promettente.
Successivamente, occorre dimostrare che colpirlo danneggi davvero il tumore.
Servono poi molecole capaci di raggiungere il bersaglio in modo efficace e sufficientemente sicuro.
Molte ipotesi falliscono durante questo percorso.
Un modello predittivo potrebbe aiutare a selezionare prima le vulnerabilità con maggiore probabilità di essere realmente rilevanti.
Potrebbe anche suggerire in quali tumori testare un determinato farmaco.
Questo consentirebbe di progettare esperimenti più mirati.
Inoltre, potrebbe mettere in evidenza vulnerabilità rare che sfuggono alle analisi tradizionali.
Il possibile vantaggio non riguarda quindi soltanto la velocità. Riguarda anche la capacità di esplorare uno spazio biologico molto più ampio.
PRECISE potrà scegliere direttamente la terapia per un paziente?
Non nel breve periodo.
PRECISE è un progetto di ricerca e non un test clinico già disponibile.
I modelli dovranno essere sviluppati, validati e verificati su dati indipendenti.
Le vulnerabilità identificate richiederanno conferme sperimentali.
Un bersaglio promettente dovrà inoltre essere traducibile in un trattamento sicuro.
Successivamente, saranno necessari studi preclinici e trial clinici.
Il passaggio dal modello computazionale alla terapia può quindi richiedere anni.
Anche un algoritmo molto accurato non può sostituire automaticamente la valutazione oncologica.
La ricerca punta però a costruire strumenti che, in futuro, possano aumentare il numero di pazienti per i quali il profilo biologico del tumore offre un’indicazione terapeutica.
Perché molti pazienti non hanno ancora una terapia mirata
Il sequenziamento dei tumori è diventato sempre più diffuso.
Tuttavia, trovare una mutazione non significa trovare automaticamente un farmaco.
Alcune alterazioni non sono ancora farmacologicamente aggredibili.
Altre sono così rare che mancano studi sufficienti.
In molti casi, poi, non è chiaro se una mutazione rappresenti un vero motore della malattia o soltanto una conseguenza del processo tumorale.
Un’altra difficoltà riguarda le resistenze.
Anche quando una terapia mirata funziona inizialmente, il tumore può evolvere e trovare una nuova strada per sopravvivere.
PRECISE vuole affrontare proprio questi problemi attraverso modelli capaci di spiegare le dipendenze e prevederne l’evoluzione.
In che modo l’evoluzione del tumore può cambiare le vulnerabilità
I tumori non sono entità statiche.
Le cellule accumulano nuove mutazioni mentre si moltiplicano.
Alcune sottopopolazioni possono avere caratteristiche differenti dalle altre.
Quando viene somministrato un farmaco, le cellule sensibili vengono eliminate più facilmente. Quelle resistenti possono invece sopravvivere e diventare predominanti.
Questo processo modifica le dipendenze della malattia.
Una vulnerabilità presente all’inizio può quindi scomparire.
Allo stesso tempo, la resistenza può creare un nuovo punto debole.
Studiare queste transizioni potrebbe permettere di anticipare la terapia successiva.
Andrea Sottoriva, uno dei ricercatori di Human Technopole coinvolti nel progetto, lavora proprio sui meccanismi evolutivi del cancro. La comprensione dell’evoluzione costituisce quindi una componente centrale della strategia del consorzio. (Human Technopole)
Cosa significa rendere un modello “generalizzabile”
Un modello è utile solo se funziona anche su dati diversi da quelli utilizzati per costruirlo.
Questo problema è particolarmente importante nell’intelligenza artificiale applicata alla medicina.
Un algoritmo può imparare molto bene le caratteristiche di un determinato laboratorio o di una specifica raccolta di campioni.
Tuttavia, potrebbe funzionare peggio quando viene applicato a pazienti di un altro ospedale.
PRECISE vuole sviluppare regole capaci di superare il singolo dataset.
Per riuscirci servono campioni eterogenei e collaborazioni tra molti centri.
È inoltre necessario distinguere le relazioni biologiche reali da associazioni casuali.
La validazione indipendente sarà quindi fondamentale.
L’obiettivo non è produrre un modello perfetto per un singolo esperimento, ma costruire strumenti che mantengano valore in contesti diversi.
Perché spiegare il meccanismo è importante quanto prevedere
Un algoritmo potrebbe indicare che un determinato tumore è vulnerabile a un gene senza spiegare il motivo.
Questa previsione può essere interessante, ma presenta limiti.
Se il meccanismo resta sconosciuto, è più difficile capire quando il modello potrebbe sbagliare.
È anche più complicato progettare un farmaco.
Conoscere il processo biologico permette invece di individuare il punto preciso da colpire.
Può inoltre suggerire quali pazienti abbiano maggiori probabilità di rispondere.
La spiegazione meccanicistica aiuta anche a prevedere le resistenze.
Per questo PRECISE non punta soltanto alla massima accuratezza statistica.
Vuole costruire modelli interpretabili che generino nuove conoscenze sulla biologia del cancro.
Marino Zerial, direttore di Human Technopole, ha sottolineato che il problema della biologia contemporanea non è più soltanto produrre dati, ma riuscire a interpretarli.
Quali sono i principali ostacoli
Il primo problema è l’enorme eterogeneità dei tumori.
Una singola diagnosi, come “tumore del polmone”, comprende molte malattie molecolarmente differenti.
Il secondo ostacolo riguarda i modelli sperimentali.
Una linea cellulare coltivata in laboratorio non riproduce perfettamente un tumore presente nell’organismo.
Anche organoidi e modelli più avanzati conservano alcune limitazioni.
Il terzo problema è la qualità dei dati.
Informazioni raccolte con strumenti o protocolli diversi possono essere difficili da integrare.
Esiste poi il rischio di bias negli algoritmi.
Se alcune popolazioni o forme tumorali sono poco rappresentate, le previsioni potrebbero essere meno affidabili proprio nei casi più rari.
Infine, una dipendenza biologica deve essere trasformabile in un trattamento.
Alcuni bersagli sono fondamentali per il tumore, ma anche per i tessuti sani. Colpirli potrebbe quindi provocare una tossicità inaccettabile.
Quale differenza c’è tra trovare una vulnerabilità e trovare un farmaco
Una vulnerabilità è un punto debole biologico.
Un bersaglio terapeutico è invece un elemento che può essere colpito in modo efficace e sufficientemente sicuro.
I due concetti non coincidono sempre.
Un gene può essere essenziale per la sopravvivenza tumorale, ma produrre una proteina difficilmente raggiungibile da un farmaco.
Oppure la stessa proteina può essere indispensabile anche nelle cellule sane.
In altri casi, però, la scoperta di una dipendenza può suggerire strategie indirette.
Si può bloccare una proteina collegata, modificare il metabolismo oppure sfruttare una relazione di letalità sintetica.
PRECISE punta quindi ad ampliare il repertorio delle vulnerabilità conosciute.
La successiva ricerca farmacologica dovrà stabilire quali possano diventare trattamenti reali.
Perché il progetto può avere valore anche senza produrre subito nuovi farmaci
Una migliore comprensione delle dipendenze tumorali può modificare anche l’uso di terapie già disponibili.
Un farmaco approvato per un determinato tumore potrebbe essere efficace in un’altra neoplasia con la stessa vulnerabilità.
Il modello potrebbe inoltre aiutare a identificare combinazioni di farmaci.
In alcuni casi, due trattamenti poco efficaci separatamente possono diventare potenti se colpiscono contemporaneamente vie complementari.
La previsione delle resistenze potrebbe invece suggerire strategie sequenziali.
Il primo farmaco potrebbe essere scelto considerando già la vulnerabilità che probabilmente emergerà dopo.
Queste applicazioni richiedono comunque validazione clinica.
Tuttavia, mostrano perché la ricerca sulle dipendenze può produrre vantaggi anche senza partire ogni volta dalla scoperta di una nuova molecola.
Qual è il vero cambio di paradigma
Per anni la ricerca ha costruito atlanti sempre più completi del cancro.
Sono state catalogate mutazioni, alterazioni cromosomiche, profili di espressione e dipendenze genetiche.
Questi dati restano fondamentali.
PRECISE vuole però trasformare gli atlanti in modelli capaci di fare previsioni.
Il passaggio è simile a quello che separa una mappa meteorologica da una previsione del tempo.
Conoscere ciò che è accaduto in molti tumori non basta. Occorre capire le regole che determinano ciò che accadrà in un nuovo caso.
La sfida è molto più complessa della meteorologia, perché il tumore evolve e reagisce alle terapie.
Se il progetto riuscirà nell’obiettivo, l’oncologia potrebbe disporre di strumenti capaci di formulare ipotesi terapeutiche prima di aver testato ogni possibilità.
Quando i risultati potranno arrivare ai pazienti
PRECISE è ancora nella fase iniziale.
La pubblicazione su Nature Genetics presenta soprattutto la visione scientifica e l’architettura del progetto. Non annuncia una nuova terapia già disponibile. (Nature)
I primi risultati riguarderanno probabilmente nuovi modelli e vulnerabilità da verificare.
Successivamente, alcune scoperte potranno essere trasformate in programmi di sviluppo farmacologico.
Il percorso clinico richiederà però ulteriori passaggi.
Serviranno studi su sicurezza, dosaggio e reale efficacia.
Anche l’utilizzo di un modello predittivo nella pratica clinica richiederebbe validazioni e autorizzazioni specifiche.
L’impatto per i pazienti deve quindi essere considerato prospettico.
La rilevanza del progetto sta però nella possibilità di modificare il modo in cui vengono generate le nuove ipotesi terapeutiche.
Dal tumore descritto al tumore prevedibile
La ricerca oncologica dispone di una quantità di informazioni impensabile fino a pochi anni fa.
Il problema è trasformare questi dati in decisioni biologicamente sensate.
PRECISE nasce proprio per questo.
Il consorzio europeo vuole comprendere le regole che rendono un tumore dipendente da determinati geni e processi.
Intelligenza artificiale ed esperimenti non vengono messi in competizione. Vengono utilizzati in un ciclo continuo nel quale ogni previsione deve essere verificata.
Se il modello funzionerà, potrà suggerire vulnerabilità anche nei tumori mai analizzati direttamente.
Questo potrebbe ampliare la scoperta di bersagli terapeutici e rendere l’oncologia di precisione accessibile a un numero maggiore di pazienti.
La promessa non è prevedere con certezza il futuro clinico di ogni tumore.
È qualcosa di più concreto e scientificamente misurabile: imparare abbastanza dalle regole biologiche già osservate da poter anticipare quali punti deboli potrebbe possedere il prossimo tumore da studiare.