La via di segnalazione della netrina emerge come un mediatore eccezionale della dormienza e della diffusione del cancro ovarico sieroso di alto grado (HGSOC).
A rivelarlo, un nuovo interessante studio condotto in Canada. Ed è su questa pista che si stanno concentrando gli sforzi dei ricercatori, con l’obiettivo di trovare nuove efficaci terapie
Netrine: ruolo nella dormienza nel cancro ovarico
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Netrine. L’ombra delle recidive tumorali si cela spesso dietro il velo della dormienza cellulare, una condizione sfuggente che mina l’efficacia dei trattamenti antitumorali. Questo stato di silenziosa attesa è tuttora oggetto di intensa ricerca in svariati tipi di cancro, dalle neoplasie del seno al melanoma, rivelando un comune denominatore: cellule in stato di riposo, mimetizzate tra tessuti lontani.
In particolare, nel cancro ovarico sieroso di alto grado (HGSOC), la dormienza rappresenta un formidabile ostacolo terapeutico. Le cellule disseminate in forma di sferoidi, con la loro crescente resistenza alla chemioterapia e la tendenza a proliferare sotto forma di metastasi, contribuiscono infatti alla temibile ricaduta della malattia.
Alcuni studi hanno svelato una miriade di meccanismi che sostengono questo stato dormiente. Dall’attivazione della segnalazione AMPK-LKB1 per indurre l’autofagia, alla segnalazione DYRK1A per arrestare la proliferazione, sono stati individuati molti percorsi chiave. Tuttavia, la vera sfida consiste nell’identificare terapie specifiche che possano effettivamente produrre risultati promettenti.
In questo intricato panorama cellulare, emerge una figura inaspettata: le netrine, una famiglia di proteine coinvolte nella comunicazione tra le cellule.
Netrina e anticorpi bloccanti
Nello specifico, questi recettori sembrano svolgere un ruolo chiave nella sopravvivenza delle cellule tumorali dormienti. Soprattutto, l’elevata presenza di Netrin-1 e -3 appare strettamente correlata a una prognosi sfavorevole nel cancro ovarico.
Ed è proprio sull’esplorazione degli anticorpi bloccanti Netrin-1 (per frenare la crescita metastatica in alcune forme di cancro) che si stanno concentrando gli studi.
L’identificazione di queste vie di segnalazione potrebbe infatti aprire la strada a terapie mirate che potrebbero sconvolgere il corso della malattia, portando a trattamenti più efficaci e prognosi migliorate per i pazienti affetti da questo tipo di cancro aggressivo. Ma entriamo nel vivo dello studio.
Netrina: focus sullo studio
Lo studio ha utilizzato cellule iOvCa147, TOV1946 e OVCAR8 (prelevate da pazienti affette da cancro ovarico), coltivate in sospensione. La tecnica ha consentito la formazione di aggregati cellulari simili a sferoidi, per simulare le condizioni di dormienza delle cellule tumorali ovariche di alto grado.
Utilizzando la tecnica di screening genetico chiamata “GO-CRISPR“, i ricercatori hanno quindi identificato elementi chiave che favoriscono la sopravvivenza delle cellule tumorali in questa fase di dormienza.
Come detto, la sorprendente scoperta ha puntato i riflettori sul ruolo delle Netrine.
Nel corso degli esperimenti, i ricercatori hanno successivamente eliminato, in modo selettivo, alcuni geni coinvolti nella produzione di Netrina e recettori. Questo ha portato a una significativa diminuzione della sopravvivenza delle cellule tumorali dormienti, soprattutto quando è stato eliminato il gene Netrin-3.
Interessante notare che in alcuni casi, le cellule tumorali erano resistenti alla perdita di singoli geni, ma diventavano molto vulnerabili quando venivano eliminati più geni insieme, dimostrando l’importanza di questi percorsi multipli.
Un’analisi più approfondita ha rivelato che le cellule tumorali che producono elevate quantità di Netrina mostravano anche una maggiore diffusione del tumore nell’addome, come dimostrato in modelli animali di studio.
Speranze per un futuro migliore
L’interessante correlazione tra l’espressione di Netrina e l’esito clinico nei pazienti, come evidenziato dall’analisi dei dati TCGA, suggerisce un’importante associazione prognostica tra l’espressione di queste proteine e la progressione della malattia.
In conclusione, questo studio non solo ha fornito prove sostanziali del coinvolgimento delle Netrine nella dormienza e nella metastasi del cancro ovarico, ma ha anche suggerito l’importanza di esplorare ulteriormente queste vie di segnalazione per sviluppare approcci terapeutici mirati alla gestione delle fasi dormienti del cancro e delle sue metastasi.
La strada è ancora lunga, ma la fiducia ci accompagna sempre e comunque.
Fonti
Netrin signaling mediates survival of dormant epithelial ovarian cancer cellseLife12:RP91766https://doi.org/10.7554/eLife.91766.1
Autori dello studio: Pirunthan Perampalam, James I. MacDonald, Komila Zakirova, Daniel T. Passos, Yudith Ramos-Valdes, Maëva Hervieu, Patrick Mehlen, Rob Rottapel, Benjamin Gibert, Rohann Correa, Trevor G. Shepherd, Frederick A. Dick