Il glioma pediatrico a basso grado (pLGG) è un tipo comune di tumore cerebrale nei bambini, per il quale non esiste una terapia standard. In questi giorni un’importante novità.
La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha accettato la domanda di approvazione del farmaco tovorafenib come terapia autonoma per il trattamento del pLGG recidivante o progressivo. L’approvazione definitiva, prevista per il 30 aprile 2024, potrebbe portare a una nuova speranza per i bambini affetti da questa malattia.
Conosciamo il glioma
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Il glioma (pLGG) rappresenta il 30%- % 50% di tutti i tumori cerebrale tra i bambini e può comportare notevoli difficoltà nella vita dei piccoli pazienti.
Sebbene alcuni pLGG siano trattabili tramite la chirurgia, quelli localizzati in zone critiche del cervello possono causare problemi funzionali o avere una crescita aggressiva.
Molti pLGG sono causati da alterazioni genetiche che coinvolgono una via di segnalazione chiamata “via della proteina chinasi“.
Attivata dal mitogeno (MAPK)/chinasi extracellulare, è regolata dal segnale (ERK) che controlla la crescita cellulare.
Alterazioni specifiche di un gene chiamato BRAF, comuni in questi tumori, possono causare problemi alla vista e alla funzionalità motoria, a seconda delle dimensioni e della posizione del tumore.
Tale condizione richiede terapie, inclusa la chemioterapia, che possono provocare serie complicazioni.
Glioma: FDA accetta la domanda di approvazione di tovarafenib
La chemio ad esempio, sebbene possa avere successo nel controllo della malattia in alcuni bambini, richiede frequenti visite mediche e può causare effetti collaterali gravi come problemi ematologici o danni ai nervi.
Inoltre, alcuni farmaci, come dabrafenib e trametinib, approvati per trattare i pLGG con una mutazione specifica di BRAF (BRAF V600E), non sono adatti per i tumori che ospitano altre forme di alterazioni del gene BRAF e possono avere un’efficacia limitata nel tempo. In certi casi, possono persino causare la crescita accelerata del tumore.
Se a ieri non esisteva una terapia standard approvata per la maggior parte dei pazienti affetti da pLGG in fase recidivante, oggi si intravede una speranza.
Food and Drug Administration ha infatti accettato la domanda di approvazione di un nuovo farmaco inibitore sperimentale per il trattamento del glioma: il tovarafenib. A produrlo l’azienda Day One Biopharmaceuticals di Brisbane, CA, specializzata nel trattamento dei tumori cerebrali nei bambini.
Lo studio FIREFLY-1 su tovarafenib
Studi preliminari su modelli animali avevano già dimostrato l’efficacia del farmaco contro varie forme di mutazioni BRAF, senza causare per altro, effetti collaterali indesiderati che potrebbero favorire la crescita del tumore.
Lo studio di Fase 1b aveva valutato la sicurezza e l’efficacia di tovorafenib in pazienti con pLGG recidivante o refrattario con alterazioni BRAF.
A convincere FDA, i risultati dello studio registrativo di Fase 2, chiamato FIREFLY-1, che ha avuto come scopo quello di attestare l’efficacia e la sicurezza del trattamento sperimentale.
I ricercatori hanno valutato il farmaco come trattamento singolo una volta alla settimana, per cicli di 28 giorni, per un periodo pianificato di 26 cicli (circa 24 mesi).
Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia, a tossicità inaccettabile o a decisione del paziente di interrompere il trattamento.
Pazienti e caratteristiche
La maggior parte dei 137 pazienti ha assunto il farmaco sotto forma di compresse.
I partecipanti avevano un’età compresa tra i 6 mesi e i 25 anni, erano affetti da pLGG recidivante o progressivo e presentavano mutazioni attivanti del gene BRAF.
Utile precisare che tovorafenib è progettato per colpire un enzima chiave coinvolto proprio nella crescita tumorale.
Quanto alla localizzazione del tumore, si è riscontrato che la più comune era nella via ottica e nelle strutture profonde della linea mediana.
La maggior parte dei tumori (74%) presentava una specifica fusione genetica, mentre una percentuale minore (16%) mostrava una mutazione genetica diversa. La maggior parte dei pazienti aveva già ricevuto tre diverse terapie prima dello studio.
Risposte tumorali e tempi di risposta
Uno degli aspetti più rilevanti dei test clinici riguarda la risposta del tumore al trattamento con Tovarafenib.
I dati raccolti hanno mostrato come la maggior parte dei pazienti abbia effettivamente registrato una diminuzione delle dimensioni tumorali rispetto al punto di partenza.
Nel 18% dei pazienti, una risposta iniziale è stata confermata nel tempo, dimostrando l’efficacia del trattamento nel ridurre le dimensioni del tumore.
Il tempo mediano per raggiungere una risposta iniziale è stato di circa 5,5 mesi.
Inoltre, è stato osservato che i pazienti con specifiche mutazioni genetiche hanno avuto tempi di risposta leggermente diversi, il che sottolinea l’importanza di valutazioni personalizzate per massimizzare i benefici del trattamento.
Analisi approfondita delle risposte in sottogruppi di pazienti
In parallelo alle analisi generali, i ricercatori hanno identificato sottogruppi di pazienti che inizialmente potevano sembrare non rispondere al trattamento, ma successivamente hanno mostrato una riduzione delle dimensioni tumorali.
Questo fenomeno si è potuto appurare attraverso valutazioni radiologiche.
In definitiva, i risultati suggeriscono una dinamica interessante di adattamento alla terapia nel tempo, rafforzando l’importanza di valutazioni prolungate e più approfondite.
Effetti avversi del farmaco
Durante il trattamento, la maggior parte dei pazienti ha manifestato almeno un evento avverso correlato, anche se di modesta entità.
Quelli più comuni erano legati a cambiamenti nel colore dei capelli, anemia, aumento dei livelli di creatina fosfochinasi, affaticamento e rash cutanei.
I più gravi non hanno tuttavia compromesso seriamente la salute dei pazienti.
Valutazioni sullo studio
A valutare lo studio, un comitato di esperti indipendenti, che ha utilizzato criteri specifici per analizzare le immagini radiologiche dei tumori. Al vaglio dello studio anche altri aspetti, come la sopravvivenza senza progressione della malattia e la durata della risposta al trattamento.
Prospettive future per il trattamento del glioma
Tovorafenib potrebbe rappresentare una nuova speranza per i pazienti con pLGG che ospitano diverse forme di mutazioni BRAF.
Questo risultato è importante considerando che i pazienti avevano già affrontato diverse terapie e oltre la metà di loro aveva ricevuto trattamenti farmacologici simili in passato.
Lo studio è condotto in collaborazione con il Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium (PNOC), un consorzio internazionale con centri di studio negli Stati Uniti, Canada, Europa e Australia dedicato a portare nuove terapie a bambini e giovani adulti con tumori al cervello.
Fonti
Informazioni su FIREFLY-1 possono essere trovate su ClinicalTrials.gov, utilizzando l’identificatore NCT04775485.
www.dayonebio.com