Un gruppo di ricercatori provenienti da diversi Paesi ha indicato nuove possibili terapie per la sindrome di Leigh. Si tratta di una grave patologia mitocondriale dell’età pediatrica finora priva di cure realmente efficaci.
Il lavoro, coordinato da Alessandro Prigione dell’Università di Düsseldorf, si è rivelato importante nel campo delle malattie rare e della medicina traslazionale. Dario Brunetti, ricercatore presso il dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità dell’Università degli Studi di Milano ha coadiuvato Prigione dall’Italia insieme all’Istituto Neurologico Carlo Besta. Anche Emanuela Bottani, ricercatrice e docente di Farmacologia dell’Università di Verona, ha fornito il suoi aiuto nella ricerca.
L’European Joint Programme on Rare Diseases ha finanziato la ricerca con 2,4 milioni di euro, coinvolgendo numerosi centri di eccellenza in Europa e negli Stati Uniti.
Sindrome di Leigh, malattia genetica progressiva
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La Sindrome di Leigh è una malattia genetica progressiva che colpisce il sistema nervoso centrale e compromette la produzione di energia nelle cellule. Ciò causa, sin dai primi anni di vita, ritardo dello sviluppo psicomotorio, crisi metaboliche, debolezza muscolare, difficoltà respiratorie. Nei casi più severi, un rapido peggioramento clinico con morte dei pazienti nei primi anni di vita. Finora non esisteva alcuna terapia in grado di modificare il decorso della malattia.
Migliorato il metabolismo energetico con il sildenafil
I ricercatori hanno effettuato lo studio con un approccio innovativo di farmacologia traslazionale, che integra, cioè, ricerca di base, modelli sperimentali avanzati e prime applicazioni cliniche.
Partendo da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da cellule cutanee dei pazienti, gli studiosi hanno ricreato in laboratorio cellule nervose affette dalla malattia. In questo modo, hanno potuto studiare direttamente i meccanismi biologici. Su questi progenitori neurali hanno compiuto uno screening ad alta capacità di oltre 5.600 farmaci riposizionabili. Identificando, così, come candidati promettenti gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, in particolare il sildenafil, già approvato per uso clinico. Quest’ultimo ha migliorato il metabolismo energetico e la funzione delle cellule affette dalla malattia. I risultati sono stati successivamente confermati in modelli animali. Su questa base, il trattamento è stato poi somministrato a un gruppo di pazienti per uso individuale. E ha mostrato una buona tollerabilità e segnali preliminari di beneficio clinico.
Il farmaco corregge i difetti della funzione mitocondriale
Il farmaco ha mostrato la capacità di correggere difetti della funzione mitocondriale e di ripristinare i programmi di sviluppo del sistema nervoso nelle cellule dei pazienti. Ed anche nei modelli di organoidi cerebrali. Successivamente, i ricercatori hanno validato l’efficacia e la sicurezza in un percorso progressivo che ha incluso un modello murino e un modello suino di malattia. Infine, un trattamento compassionevole su pazienti affetti da sindrome di Leigh.
Nei modelli animali, il sildenafil ha migliorato il fenotipo di malattia e prolungato la sopravvivenza. Nei pazienti trattati, i ricercatori hanno osservato un miglioramento delle funzioni motorie e una maggiore resistenza alle crisi metaboliche.
Il lavoro è la prima evidenza di un potenziale trattamento
«Questo studio dimostra come un approccio integrato, che combina modelli cellulari umani, modelli animali avanzati, osservazioni cliniche, possa accelerare l’identificazione di terapie per malattie rare gravi». Così Emanuela Bottani e Dario Brunetti. «I risultati rappresentano un passo concreto verso la disponibilità di un trattamento per una patologia fino ad oggi senza opzioni terapeutiche».
Secondo gli autori, il lavoro costituisce la prima evidenza di un potenziale trattamento con effetti clinici nella patologia. E fornisce un modello metodologico replicabile per lo sviluppo rapido di terapie anche per altre malattie genetiche e mitocondriali.
L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha già riconosciuto al Sildenafil la Orphan Drug Designation per la sindrome di Leigh. Sono ora in corso studi clinici per valutarne sicurezza ed efficacia su un numero più ampio di pazienti.