Per oltre un secolo, i medici hanno cercato il modo per ridurre farmacologicamente il grasso corporeo in eccesso. La tendenza è oggi cambiata con i recenti progressi negli agonisti biochimicamente progettati per il recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). E anche con il loro utilizzo nei poliagonisti basati su GLP-1. Questi ultimi riducono il peso corporeo attraverso una farmacologia complementare, incorporando i recettori per il glucagone e/o il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).
Nelle loro forme più avanzate, i poliagonisti dell’ormone intestinale raggiungono una riduzione del peso senza precedenti fino a circa il 20%-30%. Si pongono, così, come un’alternativa farmacologica alla chirurgia bariatrica.
Insieme agli effetti favorevoli sulla glicemia, sul fegato grasso e sulla malattia renale, offrono anche effetti benefici sul sistema cardiovascolare e sul tessuto adiposo. Questi nuovi interventi si rivelano, pertanto, molto promettenti per il futuro dei farmaci anti-obesità.
Lo studio è stato pubblicato su Cell.
L’obesità è un importante fattore di rischio
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L’obesità, caratterizzata da un eccesso di grasso corporeo, costituisce un importante fattore di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2 (T2D). E anche della dislipidemia, delle malattie cardiometaboliche, del cancro e della mortalità complessiva. Aumenta ulteriormente le complicazioni associate alle malattie infettive, come esemplificato dalla malattia da coronavirus 2019 (COVID-19).
Tra il 1975 e il 2014, il tasso di obesità a livello globale è aumentato da 105 a 641 milioni di adulti. Rispettivamente dal 4% al 13% della popolazione totale.
Si stima che l’obesità mondiale continuerà ad aumentare fino a raggiungere un miliardo di adulti entro il 2030. Ciò indipendentemente dal genere, dalla geografia o dagli stili di vita rurali e urbani.
Le modifiche dello stile di vita, con un aumento dell’attività fisica e/o una riduzione dell’apporto calorico, sono un modo per perdere peso. Insieme alle ultime scoperte sui farmaci multi-recettori.
Riduzione delle calorie e calo della spesa energetica
Gli interventi sullo stile di vita hanno un potenziale limitato per quanto riguarda la riduzione duratura del peso, specialmente se sono utilizzati come terapia autonoma. Ciò nonostante si verifichi una notevole perdita di peso pari a circa il 5%–8% nel breve termine.
Una recente analisi ha dimostrato che il 56% della perdita di peso corporeo, ottenuta attraverso un intervento sullo stile di vita, viene recuperata entro 2 anni. Mentre il 79% viene recuperata dopo 5 anni.
La sfida principale nella gestione dell’obesità, dunque, è la spinta intrinseca del sistema a preservare l’energia per difendere il peso corporeo più elevato. Una riduzione dell’apporto calorico è, infatti, spesso accompagnata da una diminuzione della spesa energetica, insieme a una maggiore sensibilità ai fattori che stimolano l’assunzione di cibo. Ciò ostacola la perdita di peso e favorisce il recupero di peso.
La chirurgia bariatrica è stato il trattamento più efficace
Fino a qualche tempo fa, la chirurgia bariatrica è stato il trattamento più efficace per mantenere una riduzione del peso corporeo. In quanto tale, rappresenta l’attuale punto di riferimento per i farmaci anti-obesità.
La regolazione del peso corporeo è orchestrata principalmente dal cervello e dal tessuto adiposo che integrano costantemente le informazioni relative allo stato energetico dell’organismo. Ciò per regolare l’assunzione di cibo, la sazietà e il bilancio energetico.
Tra gli ormoni più importanti implicati in questo asse di comunicazione intestino-cervello-grasso ci sono:
- Le adipochine leptina e adiponectina.
- L’ormone secreto dal fegato fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21).
- L’ormone glucagone derivato dalle cellule α del pancreas.
- I peptidi del sistema gastrointestinale grelina, peptide YY (PYY) e colecistochinina (CCK).
- Le incretine peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).
I recettori per il glucagone riducono l’obesità
Oggi, una farmacologia che incorpora i recettori per il glucagone e/o il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente riduce l’obesità. Il glucagone, noto per la sua capacità di contrastare l’ipoglicemia, è stato implicato nella patogenesi del diabete di tipo 1 e del diabete di tipo 2. Agisce attraverso il recettore del glucagone (GCGR) e le alterazioni nella segnalazione del GCGR possono avere effetti profondi sul metabolismo del glucosio. Mentre la mancanza di segnalazione GCGR può normalizzare la glicemia in condizioni di carenza di insulina, effetto subordinato alla presenza di insulina residua.
Inoltre, la segnalazione GCGR potenziata riduce efficacemente il peso corporeo attraverso l’inibizione dell’assunzione di cibo e la stimolazione della spesa energetica.
Fonte: Cell