Il gene ZNRF3, noto principalmente per la sua associazione con alcuni tipi di cancro, esercita un’influenza significativa anche sulle dimensioni del cervello umano. Sue alterazioni possono provocare due condizioni opposte: la riduzione anomala delle dimensioni cerebrali o, al contrario, un incremento eccessivo. Questo fenomeno, descritto come “effetto specchio”, suggerisce che ZNRF3 giochi un ruolo fondamentale nel mantenere un equilibrio delicato durante lo sviluppo cerebrale, e potenzialmente anche in altre aree del corpo. Ma come agisce e quali sono le sue implicazioni per la salute?
ZNRF3: un gene chiave per lo sviluppo del cervello
Indice dei contenuti
Il gene ZNRF3 è noto per il suo coinvolgimento in diversi tipi di cancro, inclusi quelli del colon e della ghiandola surrenale. Tuttavia, nuove ricerche hanno evidenziato il suo ruolo fondamentale anche nello sviluppo neurologico. Il cervello umano si basa su due copie del gene ZNRF3 per crescere correttamente. Quando una di queste presenta un difetto, le dimensioni del cervello possono risultare anormali.
«La scoperta che un singolo gene possa influenzare così drasticamente lo sviluppo del cervello è sorprendente». Ad affermarlo, il dott. Paranchai Boonsawat, autore principale di uno studio pubblicato sull’American Journal of Human Genetics . «Abbiamo scoperto che difetti in ZNRF3 possono causare condizioni neurologiche molto diverse, a seconda di dove si trovano le mutazioni all’interno del gene».
Ma come si è svolto questo studio?
Il caso di studio iniziale e le scoperte successive
Circa dieci anni fa, i ricercatori hanno incontrato un paziente con una condizione rara. Il soggetto in questione aveva un cervello anormalmente piccolo, ritardo del linguaggio e displasia ectodermica, una malattia congenita che colpisce capelli, unghie, denti e pelle. Dopo aver sequenziato il suo DNA, hanno identificato un difetto in una copia del gene ZNRF3, allora non ancora associato a disturbi congeniti. Questa mutazione causava la produzione di una proteina dannosa, sospettata di essere la causa dei sintomi del paziente.
«Abbiamo iniziato a sospettare che ZNRF3 potesse essere responsabile,” spiega Boonsawat. “Così abbiamo ampliato la nostra ricerca e raccolto campioni di DNA da altri pazienti in tutto il mondo».
Nel corso degli anni, il team di ricerca ha identificato altri undici pazienti con mutazioni simili nel gene ZNRF3. La maggior parte di questi, aveva un cervello anormalmente grande, suggerendo una relazione diretta tra il gene e lo sviluppo delle dimensioni cerebrali.
Effetto specchio: un fenomeno unico nel suo genere
Una delle scoperte più intriganti è stata la variabilità dei sintomi neurologici tra i pazienti con mutazioni in ZNRF3. In particolare, l’ubicazione delle mutazioni nel gene ha mostrato una chiara correlazione con le dimensioni del cervello. Le mutazioni nella regione RING del gene erano associate a cervelli anormalmente grandi, mentre una mutazione in una regione che interagisce con un altro gene chiamato RSPO era legata a un cervello anormalmente piccolo.
«Questa è la prima volta che vediamo un effetto specchio così netto in un singolo gene – osserva Boonsawat – Le mutazioni in diverse parti del gene producono effetti opposti sulle dimensioni del cervello, il che è davvero straordinario».
Un caso particolare è stato quello di un paziente con una mutazione nella regione RING che, contrariamente alle aspettative, aveva un cervello anormalmente piccolo. Ulteriori indagini hanno rivelato che la madre del paziente aveva abusato di droghe durante la gravidanza. Questo suggerisce pertanto che fattori ambientali possono interagire con difetti genetici per influenzare lo sviluppo cerebrale. Aggiungiamo adesso ulteriori dettagli.
Il ruolo della via di segnalazione Wnt
Il gene ZNRF3 regola l’equilibrio dei segnali biochimici nel cervello, in particolare attraverso la via di segnalazione Wnt, che è fondamentale per la proliferazione delle cellule cerebrali. Mutazioni nella regione RING del gene ZNRF3 aumentano la segnalazione Wnt, portando a un cervello anormalmente grande, mentre mutazioni nella regione che interagisce con RSPO riducono la segnalazione Wnt, portando a un cervello anormalmente piccolo.
«Sappiamo che la segnalazione Wnt deve essere perfettamente bilanciata per garantire lo sviluppo cerebrale normale,” prosegue il ricercatore. “Quando questo equilibrio viene interrotto, si verificano anomalie nella dimensione del cervello».
Implicazioni per il trattamento e il monitoraggio dei pazienti
Queste scoperte aprono nuove possibilità per il trattamento delle condizioni associate a mutazioni in ZNRF3. Poiché esistono modulatori della via di segnalazione Wnt approvati dalla FDA, i ricercatori stanno esplorando l’uso di questi farmaci per trattare pazienti con cervelli anormalmente grandi o piccoli. Tuttavia, è essenziale procedere con cautela, poiché un intervento inappropriato potrebbe aggravare la condizione.
«La nostra ricerca suggerisce che il trattamento con modulatori Wnt potrebbe essere benefico, ma deve essere personalizzato per ogni paziente», conclude Boonsawat. «Un paziente con un cervello anormalmente grande potrebbe beneficiare di un inibitore Wnt, mentre lo stesso trattamento potrebbe essere dannoso per un paziente con un cervello anormalmente piccolo».