La pandemia Covid-19, da coronavirus SARS-CoV-2, ha messo in evidenza l’associazione tra infezione virale grave e complicazioni trombotiche. Non solo, ha fatto emergere anche la correlazione stringente tra l’insorgenza delle complicazioni trombotiche e la mortalità.
Nelle forme gravi di Covid-19 si ha una forte attivazione della risposta immunitaria innata e un massiccio rilascio di proteine e peptidi pro-infiammatori (citochine e bradichinina). Questi, a loro volta, indurrebbero l’attivazione della coagulazione. L’infezione da SARS-CoV-2 aumenterebbe quindi il rischio trombotico per via indiretta, inducendo un forte stato infiammatorio.
È ormai risaputo che l’ipercoagulabilità del sangue è una caratteristica del Covid-19. Ciononostante, i meccanismi molecolari mediante i quali le infezioni da SARS-CoV-2 determinano l’attivazione della coagulazione non sono ancora ben conosciuti.
Malattie trombotiche, principale causa di morte e di ricovero
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Le malattie trombotiche rappresentano la principale causa di morte e di ricovero ospedaliero. Possono insorgere come patologie indipendenti o essere associate a complicazioni di altre malattie (diabete di tipo 2, cancro, malattie autoimmuni a base infiammatoria e amiloidosi).
Le evidenze cliniche indicano che anche le malattie infettive, causate da batteri o virus, rappresentano dei fattori di rischio importanti per le patologie trombotiche.
La coagulazione, di per sé, è un processo fisiologico finalizzato a prevenire la perdita di sangue dal sistema cardio-circolatorio. Se attivato in maniera anomala, si determinano coaguli patologici (trombi). Questi causano l’occlusione dei vasi sanguigni e la morte dei tessuti che si trovano a valle dell’occlusione.
I ricercatori di Padova: “Il virus può attivare la cascata coagulativa”
Un team di ricercatori dell’Università di Padova, coordinati da Vincenzo De Filippis del Dipartimento di Scienze del Farmaco, ha pubblicato un importante studio su Communications Biology. Il lavoro dimostra che il virus può attivare la cascata coagulativa anche per via diretta e determinare la formazione di coaguli patologici. Lo fa tramite la proteasi principale, Mpro, un enzima capace di tagliare i legami chimici nelle proteine.
In particolare, Mpro produce le subunità proteiche che poi andranno a formare il guscio indispensabile per la sopravvivenza del virus. Mpro, come già dimostrato, può essere rilasciata dal virus nello spazio extracellulare e circolare nel sangue e in altri fluidi biologici. Mpro rappresenta un bersaglio molecolare utile per lo sviluppo di nuovi farmaci capaci di inibire l’enzima, nonché di bloccare la maturazione del virus.
La cascata coagulativa è caratterizzata dal ‘taglio’ in sequenza di enzimi che circolano nel sangue in forma inattiva e che diventano attivi solo dopo questo ‘taglio’. Per fermare il sanguinamento, la cascata culmina con la formazione di trombina che genera il coagulo, formato da fibrina e piastrine aggregate.
I coronavirus mostrano un elevato grado di mutabilità genetica
In condizioni fisiologiche la coagulazione viene innescata dall’esposizione di proteine che si trovano nello strato che riveste internamente i vasi sanguigni. E vengono attivati i fattori della coagulazione VII e XII.
«Nel nostro lavoro – commenta Vincenzo De Filippis, coordinatore della ricerca – abbiamo dimostrato che Mpro causa la coagulazione del plasma umano. In particolare, Mpro è capace di attivare i fattori della coagulazione esattamente a livello degli stessi legami peptidici che vengono tagliati in condizioni fisiologiche. E che determinano la coagulazione del sangue. Non solo, Mpro è prodotta dal virus SARS-CoV-2, che appartiene alla famiglia dei coronavirus. I coronavirus mostrano un elevato grado di mutabilità genetica. Per questo motivo – sottolinea l’esperto – sono i candidati preferenziali per nuove infezioni virali su larga scala che potrebbero presentarsi in futuro».
Prevenire gli effetti trombotici associati al Covid
Lo studio “The main protease (Mpro) from SARS-CoV-2 triggers plasma clotting in vitro by activating coagulation factors VII and FXII” identifica un possibile meccanismo. Meccanismo attraverso il quale le infezioni gravi da SARS-CoV-2 causano trombosi.
«Ciò ci porta a ritenere – conclude De Filippis – che lo sviluppo di farmaci capaci di inibire Mpro permetterebbe di bloccare la maturazione e replicazione del virus. Non solo, consentirebbe anche di prevenire gli effetti trombotici associati all’infezione causata da coronavirus».