Carcinoma duttale in situ: il tumore al seno più aggressivo potrebbe nascondere una vulnerabilità finora sconosciuta. Una ricerca italiana pubblicata sulla prestigiosa rivista Nature Communications ha infatti scoperto che, nel momento in cui le cellule tumorali acquisiscono la capacità di invadere i tessuti circostanti, diventano anche più facilmente riconoscibili dal sistema immunitario. Si tratta di un apparente paradosso biologico che potrebbe aprire nuove prospettive per l’immunoterapia, soprattutto nelle forme precoci della malattia come il carcinoma duttale in situ, e contribuire in futuro a distinguere i tumori destinati a rimanere indolenti da quelli che evolveranno verso forme invasive.
Lo studio è stato realizzato dai ricercatori di IFOM – The AIRC Institute of Molecular Oncology e dell’Università degli Studi di Milano, con il sostegno di Fondazione AIRC, sotto la guida di Giorgio Scita, professore ordinario del Dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia della Statale di Milano e responsabile del laboratorio dedicato ai meccanismi di migrazione delle cellule tumorali di IFOM.
Perché il carcinoma duttale in situ rappresenta una delle grandi sfide della senologia
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Il tumore della mammella continua a essere la neoplasia più frequente nelle donne italiane, con oltre 53.000 nuove diagnosi ogni anno. Grazie ai programmi di screening mammografico, un numero sempre maggiore di tumori viene individuato in una fase molto precoce, quando le cellule tumorali sono ancora confinate all’interno dei dotti mammari e non hanno invaso i tessuti circostanti.
Questa forma prende il nome di carcinoma duttale in situ (DCIS) e rappresenta oltre un quinto delle nuove diagnosi di tumore della mammella.
Nonostante venga spesso definito “tumore precoce”, il DCIS pone un problema clinico tutt’altro che semplice. Nella maggior parte delle pazienti la lesione rimane stabile per anni o addirittura per tutta la vita, mentre in una percentuale non trascurabile evolve verso un carcinoma invasivo, acquisendo la capacità di infiltrare il tessuto mammario e, nei casi più avanzati, di diffondersi ad altri organi.
Il limite della medicina attuale è che non esistono ancora strumenti sufficientemente precisi per prevedere quale sarà il comportamento di ogni singolo tumore. Di conseguenza molte donne vengono sottoposte a interventi chirurgici, radioterapia o terapie aggiuntive che, almeno in parte dei casi, potrebbero risultare non indispensabili. Comprendere quali meccanismi trasformano una lesione confinata in un tumore invasivo rappresenta quindi una delle priorità della ricerca oncologica.
Carcinoma duttale in situ: il movimento delle cellule tumorali non è casuale
Per anni gli studi sul cancro si sono concentrati soprattutto sulle mutazioni genetiche e sulle alterazioni molecolari delle singole cellule. Negli ultimi tempi, però, i ricercatori stanno osservando con crescente attenzione anche il comportamento fisico dei tumori.
Le cellule cancerose, infatti, non sempre migrano individualmente. Molto spesso si spostano come un gruppo organizzato, mantenendo i contatti reciproci e avanzando in maniera coordinata, in modo sorprendentemente simile a uno stormo di uccelli o a un banco di pesci.
Questo fenomeno prende il nome di movimento collettivo ed è considerato uno dei meccanismi che facilitano l’invasione dei tessuti e la progressione della malattia.
Già nel 2023 lo stesso gruppo di ricerca aveva dimostrato che una proteina chiamata Rab5A svolge un ruolo fondamentale in questo processo, favorendo la cosiddetta “fluidificazione” del tumore. In pratica, un tessuto inizialmente compatto e rigido diventa progressivamente più dinamico, permettendo alle cellule di muoversi con maggiore facilità.
Carcinoma duttale in situ: come il tumore diventa più aggressivo
La ricerca appena pubblicata aggiunge però un tassello completamente nuovo.
Gli scienziati hanno scoperto che la trasformazione del tumore da struttura compatta a tessuto “fluido” comporta un importante costo biologico per le cellule tumorali.
Per acquisire questa maggiore mobilità, infatti, le cellule devono affrontare intensi stress meccanici e metabolici che coinvolgono i mitocondri, gli organelli deputati alla produzione di energia.
Quando questi subiscono alterazioni funzionali, rilasciano nel citoplasma piccole quantità di DNA mitocondriale, materiale genetico che normalmente dovrebbe rimanere confinato all’interno dei mitocondri.
Per la cellula questo rappresenta un autentico segnale di pericolo.
Il sistema immunitario intercetta il segnale d’allarme
La presenza di DNA mitocondriale nel posto sbagliato è uno dei principali sistemi di difesa innata dell’organismo, noto come via cGAS-STING.
Questo complesso meccanismo biologico si è evoluto per identificare segnali di infezione o di danno cellulare. Quando viene attivato, induce la produzione di molecole infiammatorie e richiama cellule del sistema immunitario nel microambiente tumorale.
È proprio questo il cuore della scoperta.
Le cellule che stanno acquisendo una maggiore capacità invasiva, mentre diventano più aggressive, finiscono contemporaneamente per esporre un segnale che le rende maggiormente riconoscibili dal sistema immunitario.
Come spiega Giorgio Scita, il tumore sembra pagare un prezzo per diventare più invasivo: lo stress necessario alla sua trasformazione crea infatti una vulnerabilità che potrebbe essere sfruttata terapeuticamente.
Il paradosso del tumore al seno
Da qui nasce quello che gli autori definiscono un vero paradosso biologico.
Tradizionalmente si pensa che un tumore più invasivo sia anche più difficile da combattere. In realtà lo studio mostra che almeno in questa fase della malattia le due caratteristiche possono coesistere.
Da un lato il tumore acquisisce una maggiore capacità di infiltrare i tessuti; dall’altro produce segnali molecolari che attirano il sistema immunitario.
Naturalmente questo non significa che il tumore diventi spontaneamente controllabile dall’organismo, ma suggerisce l’esistenza di una finestra biologica nella quale le difese immunitarie potrebbero essere aiutate a riconoscere e attaccare le cellule cancerose in maniera più efficace.
Perché questa scoperta è importante per l’immunoterapia
Negli ultimi dieci anni l’immunoterapia ha rivoluzionato la cura di molti tumori, come melanoma, carcinoma polmonare e tumore del rene. Nel carcinoma della mammella, invece, i risultati sono stati finora più limitati, perché molte forme tumorali sono “fredde” dal punto di vista immunologico.
In oncologia si distinguono infatti tumori “caldi”, ricchi di cellule immunitarie e generalmente più sensibili ai farmaci immunoterapici, e tumori “freddi”, che invece riescono a sfuggire al controllo delle difese immunitarie.
Lo studio suggerisce che la fluidificazione indotta dalla proteina Rab5A possa contribuire proprio a trasformare un tumore freddo in un tumore più “caldo”, aumentando la presenza di cellule immunitarie all’interno della massa neoplastica.
Nei modelli sperimentali analizzati dai ricercatori, i tumori caratterizzati da un’elevata attività di Rab5A crescevano infatti più lentamente quando il sistema immunitario era integro, mostravano una maggiore infiltrazione di cellule immunitarie e risultavano anche più sensibili agli inibitori dei checkpoint immunitari, la classe di farmaci che costituisce oggi il pilastro dell’immunoterapia moderna.
Dalla scoperta di laboratorio ai futuri trattamenti
I ricercatori invitano comunque alla prudenza.
La scoperta non significa che sia disponibile una nuova terapia né che l’immunoterapia possa essere estesa nell’immediato a tutte le pazienti con tumore della mammella.
Il valore dello studio risiede soprattutto nell’aver identificato un collegamento finora sconosciuto tra proprietà fisiche del tumore, metabolismo cellulare e risposta immunitaria.
Comprendere questi meccanismi potrebbe consentire in futuro di sviluppare strategie capaci di aumentare la sensibilità dei tumori mammari all’immunoterapia. Oppure di individuare nuovi biomarcatori in grado di prevedere quali pazienti potranno trarre maggiore beneficio da questi trattamenti.
Verso una medicina sempre più personalizzata
L’altra possibile applicazione riguarda proprio il carcinoma duttale in situ.
Uno dei principali obiettivi della ricerca è capire quali lesioni precoci sono realmente destinate a diventare invasive e quali, invece, possono rimanere stabili nel tempo.
Se in futuro sarà possibile identificare marcatori biologici affidabili legati ai processi di fluidificazione del tumore, i medici potranno personalizzare molto meglio le cure. Eviteranno così trattamenti inutili alle pazienti con forme a basso rischio e intervenendo invece in maniera più tempestiva nelle lesioni con maggiore probabilità di evoluzione.
La ricerca di IFOM e dell’Università degli Studi di Milano rappresenta quindi un passo importante verso un’oncologia sempre più precisa e personalizzata. Comprendere come il tumore si muove, si trasforma e dialoga con il sistema immunitario potrebbe infatti offrire nuove chiavi di lettura. Non solo per sviluppare terapie innovative. Anche per migliorare la capacità di prevedere l’evoluzione della malattia, con benefici concreti sia per la qualità delle cure sia per la qualità di vita delle pazienti.