Una delle frontiere più ambiziose della ricerca sul diabete è riuscire a trattarlo non solo con i farmaci. Diversi studi, infatti, stanno provando a ripristinare la capacità dell’organismo di regolare la glicemia sostituendo le cellule beta pancreatiche che non funzionano più. Ed anche rigenerando la funzione pancreatica, partendo dalle cellule ancora presenti e, in prospettiva, restituendo al corpo la capacità di produrre insulina. Ciò in maniera autonoma, anche in tessuti diversi dal pancreas, come il muscolo, attraverso la terapia genica.
Non è fantascienza e non si tratta più solo di prospettive teoriche. Alcune strategie sono già entrate nella sperimentazione clinica sull’uomo. I primi risultati aprono scenari inediti di trattamento, soprattutto per il diabete di tipo 1.
Altre strategie, come i farmaci che stimolano la proliferazione delle cellule beta, sono ancora in fase iniziale di ricerca. Potrebbero ampliare in futuro le possibilità di intervento anche nel diabete tipo 2.
Diabete: le due strategie della medicina rigenerativa
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«La medicina rigenerativa propone due strategie. Sostituire le cellule perse oppure stimolare quelle ancora presenti a rigenerare una massa cellulare capace di svolgere nuovamente la propria funzione». A spiegarlo è Lorenzo Piemonti, direttore del Diabetes Research Institute e responsabile dell’Unità di Medicina Rigenerativa e dei Trapianti dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. Sono due strade diverse, ma destinate potenzialmente a convergere. Restano da verificare tuttavia la durata della protezione, la capacità delle cellule di mantenere nel tempo una funzione efficace e la sicurezza delle modifiche genetiche. Bisogna poi evitare il rigetto e, contemporaneamente, garantire che queste cellule ‘invisibili’ al sistema immunitario restino sicure e controllabili nel tempo. Sono queste le condizioni indispensabili per trasformare una promessa in una terapia.
Rigenerare le cellule beta con i farmaci
Accanto alla sostituzione cellulare c’è un’altra strada che punta a stimolare la proliferazione delle cellule beta ancora presenti. È un approccio particolarmente interessante per il diabete di tipo 2, nel quale la perdita di funzione delle cellule beta si intreccia con l’insulino-resistenza. Approccio che potrebbe in prospettiva essere studiato anche in combinazione con le terapie cellulari. Tra i bersagli biologici studiati ci sono la proteina nucleare menina e la proteina DYRK1A, coinvolte nella regolazione della proliferazione delle cellule beta. L’inibizione della DYRK1A e della menina rappresenta uno dei filoni più innovativi della terapia rigenerativa per il diabete di tipo 2. Alcune molecole che agiscono su questi meccanismi sono già in sperimentazione clinica, come l’inibitore della menina icovamenib. Altre, invece, come l’inibitore della menina KO-7246 e gli inibitori di DYRK1A, sono ancora in fase preclinica o nelle primissime fasi di studio nell’uomo.
Aumentare la capacità del pancreas di produrre insulina con la rigenerazione beta-cellulare
Interessanti i dati di fase 2 con icovamenib: dopo un ciclo di trattamento di 12 settimane, la riduzione dell’emoglobina glicata si è mantenuta per mesi. Soprattutto nei pazienti con marcata carenza di insulina. Dati preclinici e prime evidenze cliniche suggeriscono che entrambe le classi di farmaci potrebbero dare il massimo in associazione con gli agonisti del recettore del GLP-1.
«La prospettiva – afferma Piemonti – è quella di aumentare stabilmente la capacità del pancreas di produrre insulina, attraverso la rigenerazione beta-cellulare. Ciò senza necessità di introdurre nuove cellule dall’esterno. Si tratta, tuttavia, di ricerche ancora iniziali. Stimolare la proliferazione cellulare richiede un controllo rigoroso, perché un’attività eccessiva o non regolata potrebbe comportare rischi non trascurabili».
Le nuove sfide: terapia genica e ‘in pillola’
Un ulteriore filone di ricerca esplora le potenzialità della terapia genica per ottimizzare il modo in cui l’organismo utilizza (e consuma) il glucosio. Tra le strategie allo studio vi è l’introduzione nel muscolo dei geni dell’insulina e della glucochinasi. È questo un enzima coinvolto nel metabolismo degli zuccheri a livello di diversi organi (fegato, pancreas, muscolo).
La terapia genica intramuscolare con KRIYA-839, sviluppata per il diabete di tipo 1 rappresenta uno dei progetti più innovativi. Anziché mirare al pancreas, questo approccio inserisce i geni ingegnerizzati dell’insulina e della glucochinasi direttamente a livello muscolare. L’obiettivo è trasformare i muscoli in un sistema capace di rilevare l’iperglicemia (grazie alla glucochinasi) e di secernere immediatamente l’insulina necessaria a livello locale. È una possibilità ancora sperimentale.
Sono stati sviluppati altri approcci farmacologici mirati ad attivare la glucochinasi. Il dorzagliatin, farmaco antidiabetico orale di nuova generazione, agisce sul fegato. In questo modo, favorisce l’immagazzinamento degli zuccheri sotto forma di glicogeno e riduce la produzione incontrollata di glucosio da parte del fegato a digiuno.
Il cambiamento di paradigma nella terapia del diabete
«Stiamo assistendo a un potenziale cambiamento di paradigma nella terapia del diabete. Dalla semplice sostituzione di una funzione perduta alla possibilità di ripristinarla, intervenendo sui meccanismi alla base della malattia». Così Raffaella Buzzetti, presidente della Società Italiana di Diabetologia (SID).
I progressi della terapia cellulare, della medicina rigenerativa e della terapia genica stanno aprendo prospettive terapeutiche di grande rilevanza. Ciò sia per il diabete di tipo 1 sia, in prospettiva, per quello di tipo 2. La possibilità di ottenere cellule capaci di produrre insulina e di stimolare la rigenerazione delle cellule beta rappresenta una delle frontiere più promettenti della ricerca diabetologica.
«Sebbene rimangano alcune sfide legate alla risposta immunitaria e all’efficacia nel lungo periodo, i risultati raggiunti testimoniano quanto rapidamente stiano evolvendo le nostre possibilità di intervento. E la SID sostiene con convinzione questa direzione della ricerca, che potrebbe cambiare profondamente il futuro della cura del diabete», conclude Buzzetti.