TERAPIA CAR-T: IL POLICLINICO SAN MARTINO DI GENOVA HA RAGGIUNTO IL TRAGUARDO DEI PRIMI 100 PAZIENTI TRATTATI CON QUESTA FORMA DI IMMUNOTERAPIA CELLULARE. LE CAR-T UTILIZZANO I LINFOCITI T DEL PAZIENTE, MODIFICATI IN LABORATORIO PER RICONOSCERE E ATTACCARE LE CELLULE TUMORALI. SONO IMPIEGATE SOPRATTUTTO CONTRO ALCUNE LEUCEMIE, LINFOMI E FORME DI MIELOMA MULTIPLO, IN PARTICOLARE QUANDO LA MALATTIA È RECIDIVATA O NON RISPONDE ALLE TERAPIE PRECEDENTI.
Cento pazienti trattati con terapia CAR-T al Policlinico San Martino di Genova. Il traguardo segna il consolidamento di un programma altamente specialistico, avviato durante gli anni difficili dell’emergenza pandemica.
Le CAR-T rappresentano una delle innovazioni più importanti dell’ematologia moderna. Non sono un farmaco tradizionale. La terapia viene infatti costruita partendo dalle cellule immunitarie del singolo paziente.
Il Centro Trapianti di cellule staminali e terapie cellulari del San Martino è diretto da Emanuele Angelucci. Secondo i dati comunicati dall’ospedale, nel programma genovese le percentuali di risposta superano complessivamente il 60%. Il significato di questa percentuale varia però in base alla malattia, alla CAR-T utilizzata e alle caratteristiche del paziente.
Che cosa sono le cellule CAR-T
Indice dei contenuti
CAR-T significa Chimeric Antigen Receptor T-cell. Il punto di partenza sono i linfociti T, cellule del sistema immunitario che partecipano alla difesa dell’organismo. Questi linfociti vengono prelevati dal sangue del paziente e successivamente modificati geneticamente in laboratorio.
La modifica permette di inserire sulla loro superficie un recettore artificiale. Questo recettore viene progettato per riconoscere una particolare molecola presente sulle cellule tumorali.
Il linfocita acquisisce quindi una nuova capacità di identificazione.
Una volta reinfuse, le cellule CAR-T possono riconoscere il bersaglio, attivarsi e distruggere le cellule che lo esprimono.
In molte neoplasie delle cellule B, il bersaglio è CD19. Nel mieloma multiplo, invece, alcune CAR-T riconoscono BCMA, una proteina espressa dalle plasmacellule maligne.
Questa strategia trasforma dunque una parte del sistema immunitario del paziente in un trattamento antitumorale altamente specifico.
Tuttavia, “specifico” non significa privo di effetti collaterali. Le CAR-T possono provocare tossicità importanti e richiedono centri qualificati, personale esperto e un monitoraggio molto stretto.
Come viene prodotta una CAR-T personalizzata
Il percorso inizia con una procedura chiamata leucaferesi.
Il sangue viene fatto passare attraverso una macchina che separa i linfociti necessari. Gli altri componenti vengono restituiti al paziente.
Le cellule raccolte vengono quindi inviate al laboratorio di produzione. Qui vengono geneticamente modificate per esprimere il recettore CAR.
Successivamente vengono moltiplicate fino a ottenere un numero sufficiente di linfociti.
Prima della reinfusione, il paziente riceve generalmente una breve chemioterapia linfodepletiva. Questo trattamento riduce temporaneamente alcuni linfociti già presenti e crea condizioni favorevoli all’espansione delle CAR-T.
A quel punto le cellule vengono reinfuse attraverso una normale infusione endovenosa.
Il processo appare relativamente semplice nella fase finale, ma richiede una complessa organizzazione.
Ogni prodotto deve essere identificato in modo univoco. Trasporto, lavorazione e conservazione devono rispettare procedure rigorose.
Inoltre, tra il prelievo e la reinfusione trascorrono generalmente diverse settimane. In alcuni pazienti può essere necessaria una terapia temporanea per controllare la malattia durante l’attesa.
Per quali tumori vengono utilizzate le CAR-T
Le CAR-T hanno ottenuto i risultati più importanti nelle neoplasie ematologiche.
In Italia vengono impiegate per alcune forme di leucemia linfoblastica acuta a cellule B e per diversi linfomi B aggressivi o indolenti.
Tra le indicazioni rientrano, a seconda dello specifico prodotto e della linea terapeutica, il linfoma diffuso a grandi cellule B, alcuni linfomi follicolari e il linfoma mantellare.
Negli ultimi anni il campo si è esteso anche al mieloma multiplo.
In questo caso il bersaglio più utilizzato è BCMA, presente sulla superficie delle plasmacellule maligne.
Le indicazioni non sono però intercambiabili. Ogni prodotto CAR-T possiede un’autorizzazione precisa, con criteri relativi alla diagnosi, all’età e ai trattamenti precedenti.
In molti casi vengono considerate quando la malattia è recidivata dopo terapie convenzionali oppure si è dimostrata refrattaria.
Il San Martino sottolinea proprio questo aspetto. Molti dei pazienti trattati arrivano alle CAR-T dopo aver già esaurito diverse possibilità terapeutiche.
Che cosa significa malattia recidivata o refrattaria
Una neoplasia viene definita recidivata quando ricompare dopo una risposta iniziale al trattamento.
Il termine refrattaria indica invece una malattia che non risponde in modo sufficiente alla terapia oppure continua a progredire.
Queste condizioni rappresentano una delle sfide maggiori dell’ematologia.
Un paziente può infatti avere già ricevuto chemioterapia, anticorpi monoclonali, farmaci mirati e, in alcuni casi, un trapianto di cellule staminali.
Ogni ricaduta può ridurre le possibilità offerte dalle terapie già utilizzate. Le CAR-T hanno cambiato lo scenario proprio perché possono ottenere risposte anche in pazienti fortemente pretrattati.
Questo non significa che funzionino sempre. Alcuni pazienti non rispondono. Altri raggiungono una remissione che dura mesi o anni. In alcuni casi, invece, la malattia può tornare dopo una prima risposta.
La durata del beneficio dipende dalla neoplasia, dalle caratteristiche biologiche e dal prodotto utilizzato.
Che cosa significa una risposta superiore al 60%
Il dato comunicato dal San Martino indica percentuali di risposta superiori al 60% tra i pazienti trattati nel percorso CAR-T. Bisogna però comprendere che il termine “risposta” non equivale necessariamente a guarigione.
La risposta complessiva comprende generalmente risposte complete e parziali.
Una risposta completa indica che gli esami disponibili non mostrano più segni rilevabili della malattia secondo i criteri utilizzati. Una risposta parziale indica invece una riduzione significativa del tumore.
Per valutare il risultato nel tempo sono importanti anche altri parametri.
Tra questi rientrano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza complessiva.
In alcune patologie le CAR-T hanno prodotto remissioni molto durature. Questo risultato è particolarmente importante per pazienti che avevano poche alternative.
Tuttavia, le percentuali non devono essere applicate automaticamente al singolo caso.
L’ematologo deve valutare diagnosi, stato generale, precedenti terapie e caratteristiche biologiche della malattia.
Perché il trattamento richiede un team multidisciplinare
La CAR-T non riguarda soltanto l’ematologo.
Al San Martino il programma è gestito da un team che comprende ematologi, neurologi, cardiologi, infettivologi e anestesisti.
Partecipano anche medici della medicina trasfusionale e farmacisti ospedalieri.
Due équipe infermieristiche sono dedicate rispettivamente alla procedura di aferesi e alla gestione dei pazienti trattati. Questa organizzazione dipende dalle caratteristiche della terapia.
Le tossicità possono interessare apparati diversi e comparire rapidamente dopo l’infusione.
Inoltre, molti pazienti arrivano al trattamento dopo anni di malattia e terapie intensive. Possono quindi presentare problemi cardiaci, infezioni pregresse o riduzione delle riserve dell’organismo.
La valutazione preliminare serve a stabilire se il trattamento sia sostenibile. Dopo la reinfusione, invece, il monitoraggio deve permettere di riconoscere immediatamente le complicanze.
La rapidità del trattamento può fare una grande differenza nel loro controllo.
Che cos’è la sindrome da rilascio di citochine
Una delle complicanze più conosciute è la cytokine release syndrome, indicata con la sigla CRS.
Quando le CAR-T riconoscono le cellule tumorali si attivano intensamente. Durante questo processo vengono liberate grandi quantità di molecole infiammatorie chiamate citochine.
La risposta può provocare febbre elevata, brividi, debolezza e abbassamento della pressione.
Nei casi più importanti compaiono difficoltà respiratoria e alterazioni della funzione di diversi organi.
La gravità varia molto. Alcuni pazienti presentano soltanto febbre per alcuni giorni. Altri necessitano di ossigeno, farmaci per sostenere la pressione e assistenza intensiva.
Uno dei trattamenti utilizzati nelle forme clinicamente significative è tocilizumab, un anticorpo che blocca il recettore dell’interleuchina-6. Possono essere necessari anche corticosteroidi.
La disponibilità immediata di questi farmaci e di personale formato è uno dei motivi per cui le CAR-T vengono somministrate soltanto in centri specializzati.
Che cosa sono le tossicità neurologiche delle CAR-T
Un’altra complicanza caratteristica è l’ICANS, cioè la sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici. I sintomi possono includere difficoltà a trovare le parole, confusione, alterazioni della scrittura e sonnolenza.
Nei casi più seri possono comparire convulsioni, riduzione dello stato di coscienza o altre manifestazioni neurologiche. Per individuare precocemente il problema vengono eseguiti controlli ripetuti.
Il paziente può essere invitato a scrivere una frase, rispondere a semplici domande oppure riconoscere oggetti. Piccoli cambiamenti possono rappresentare un segnale iniziale.
La neurotossicità è generalmente reversibile, soprattutto quando viene riconosciuta rapidamente.
Tuttavia, può essere grave. Per questo la presenza del neurologo all’interno del team non rappresenta un elemento accessorio. Fa parte della gestione standard delle possibili complicanze.
Perché aumenta il rischio di infezioni
Le CAR-T possono ridurre temporaneamente alcune componenti del sistema immunitario.
Inoltre, i pazienti hanno spesso ricevuto in precedenza numerose terapie immunosoppressive.
Il trattamento diretto contro CD19 colpisce anche linfociti B normali che esprimono questa molecola.
Di conseguenza, può diminuire la produzione di anticorpi.
Alcune persone sviluppano quindi ipogammaglobulinemia e possono necessitare di immunoglobuline sostitutive. Nei primi mesi aumenta anche la vulnerabilità a infezioni batteriche, virali e fungine.
Per questo vengono adottati programmi di profilassi e monitoraggio. Vaccinazioni e richiami devono essere programmati insieme all’équipe.
Un altro aspetto riguarda le citopenie. Globuli bianchi, globuli rossi e piastrine possono restare bassi anche per periodi prolungati. Febbre, sanguinamenti e affaticamento dopo il trattamento devono quindi essere riferiti rapidamente.
Perché non tutti i pazienti possono ricevere una CAR-T
La presenza di una diagnosi compatibile non basta.
Il paziente deve essere valutato in un centro autorizzato. L’équipe considera velocità di progressione della malattia, condizioni generali e funzionalità degli organi. Un’infezione non controllata può impedire temporaneamente il trattamento.
Anche alcune condizioni neurologiche o cardiovascolari richiedono particolare cautela.
Conta inoltre il tempo necessario per produrre le cellule.
Se la malattia evolve molto rapidamente, può essere difficile attendere la reinfusione.
In alcuni casi viene utilizzata una terapia ponte. Il suo compito è contenere il tumore mentre le cellule vengono preparate.
Non tutti i pazienti arrivano quindi effettivamente all’infusione dopo la raccolta.
La selezione deve tenere conto sia delle probabilità di beneficio sia dei rischi.
Questo rende essenziale l’invio precoce al centro CAR-T, prima che le condizioni cliniche peggiorino troppo.
CAR-T e trapianto di cellule staminali sono la stessa cosa?
No. Sono strategie profondamente diverse.
Nel trapianto autologo di cellule staminali vengono raccolte cellule progenitrici del sangue del paziente. Dopo una chemioterapia ad alte dosi, vengono reinfuse per ricostituire la produzione del sangue.
Nel trapianto allogenico, invece, le cellule provengono da un donatore compatibile.
Le CAR-T sono linfociti maturi geneticamente modificati per riconoscere un bersaglio tumorale.
Il trattamento non serve principalmente a ricostituire il midollo osseo. Ha un’azione immunologica diretta contro la neoplasia.
In alcuni pazienti le due strategie possono comparire nello stesso percorso terapeutico.
Una persona può ricevere una CAR-T dopo un precedente trapianto. In altri casi, soprattutto in determinate leucemie, il risultato ottenuto con CAR-T può essere seguito da una valutazione per un trapianto.
La sequenza dipende dalla malattia e dal singolo caso.
Perché le CAR-T possono continuare ad agire dopo l’infusione
Una caratteristica particolare della terapia è la capacità delle cellule di proliferare nell’organismo.
Dopo aver incontrato il bersaglio tumorale, le CAR-T possono moltiplicarsi.
Una parte può inoltre persistere per mesi o anni.
Questa presenza prolungata contribuisce alla possibilità di mantenere il controllo della malattia.
Il fenomeno varia però tra prodotti e pazienti.
Alcuni tumori possono anche sviluppare meccanismi di fuga.
Per esempio, la cellula maligna può ridurre o perdere il bersaglio riconosciuto dalle CAR-T.
In altri casi, le cellule terapeutiche possono progressivamente perdere attività.
La ricerca punta quindi a creare CAR-T più persistenti e capaci di riconoscere contemporaneamente più bersagli.
Perché il mieloma multiplo ha aperto una nuova fase
Per anni le CAR-T sono state associate soprattutto a leucemie e linfomi B.
L’arrivo delle CAR-T dirette contro BCMA ha ampliato il campo al mieloma multiplo.
Il mieloma nasce dalle plasmacellule, cellule del midollo osseo che producono anticorpi.
La malattia viene generalmente trattata con combinazioni di farmaci immunomodulanti, inibitori del proteasoma e anticorpi monoclonali.
Per alcuni pazienti viene impiegato anche il trapianto autologo.
Nonostante i grandi progressi, il mieloma può sviluppare resistenza dopo più linee terapeutiche.
Le CAR-T anti-BCMA hanno prodotto risposte profonde anche in pazienti fortemente pretrattati.
Questo ha reso la terapia cellulare una nuova possibilità concreta.
Tuttavia, il mieloma resta una malattia complessa e le ricadute possono verificarsi anche dopo una buona risposta.
Perché le CAR-T sono difficili da utilizzare nei tumori solidi
Il successo ottenuto nei tumori del sangue non è stato ancora replicato con la stessa efficacia nelle neoplasie solide.
Il primo ostacolo è trovare un bersaglio realmente selettivo.
Molte proteine presenti sulle cellule tumorali sono espresse anche dai tessuti sani. Colpirle potrebbe quindi provocare danni importanti.
Inoltre, una massa tumorale crea un microambiente capace di ostacolare l’attività immunitaria.
Le CAR-T devono raggiungere il tumore, penetrarlo e restare attive in condizioni spesso sfavorevoli.
Le cellule maligne possono inoltre essere molto eterogenee.
Non tutte esprimono lo stesso bersaglio. Una terapia diretta contro una singola molecola potrebbe quindi lasciare sopravvivere una parte del tumore.
La ricerca sta studiando CAR-T multi-bersaglio e cellule maggiormente resistenti all’immunosoppressione.
Per il momento, però, il loro impiego consolidato riguarda soprattutto l’ematologia.
Perché il San Martino studia le CAR-T anche nelle malattie autoimmuni
Il programma genovese non si limita ai tumori.
Il Policlinico segnala una sperimentazione sulle patologie autoimmuni sviluppata con l’équipe di Raffaele De Palma.
L’idea nasce da un principio biologico preciso.
In alcune malattie autoimmuni, determinati linfociti B producono anticorpi o segnali che contribuiscono all’attacco contro i tessuti dell’organismo.
Le CAR-T anti-CD19 possono eliminare profondamente queste popolazioni.
L’obiettivo sperimentale è consentire al sistema immunitario di ricostituirsi con un equilibrio differente.
Piccoli studi internazionali hanno prodotto risultati molto promettenti in alcune forme gravi di lupus, sclerosi sistemica e miositi.
Tuttavia, si tratta ancora di un campo sperimentale.
Non significa che le CAR-T siano diventate una terapia standard per le malattie autoimmuni.
I rischi rimangono importanti e devono essere confrontati con quelli delle terapie già disponibili.
Perché vengono studiate nella sclerosi multipla
Al San Martino è attiva anche una sperimentazione dedicata alla sclerosi multipla.
Il progetto coinvolge la Neurologia diretta da Angelo Schenone e Matilde Inglese.
Anche in questo caso l’obiettivo è intervenire sulle cellule immunitarie che contribuiscono alla malattia.
La sclerosi multipla è caratterizzata da una risposta immunitaria anomala contro strutture del sistema nervoso centrale.
I linfociti B hanno un ruolo importante e sono già bersaglio di diversi farmaci approvati.
Le CAR-T potrebbero consentire una deplezione più profonda e duratura di alcune popolazioni.
Il razionale scientifico è quindi interessante.
Tuttavia, le conoscenze sono ancora insufficienti per stabilire efficacia, sicurezza e durata del beneficio.
La sperimentazione clinica serve precisamente a rispondere a queste domande.
Perché cento pazienti rappresentano un traguardo importante
La terapia CAR-T non è una procedura che può essere introdotta semplicemente acquistando un nuovo farmaco.
Serve una rete organizzativa complessa.
Il centro deve essere capace di effettuare la leucaferesi, gestire la catena produttiva e somministrare la terapia.
Deve inoltre riconoscere e trattare rapidamente CRS e neurotossicità.
Raggiungere cento pazienti dimostra quindi che il programma ha superato la fase iniziale ed è diventato un’attività consolidata.
Il San Martino ha avviato il percorso durante la pandemia. Nonostante le difficoltà organizzative, il numero dei pazienti è cresciuto negli anni.
Per la Liguria questo significa disporre di un centro capace di offrire localmente una terapia che richiede competenze molto specialistiche.
Ridurre gli spostamenti verso altre Regioni può inoltre essere importante per pazienti già sottoposti a cure complesse.
Qual è il percorso per accedere alla terapia CAR-T
Il paziente non può richiedere autonomamente una CAR-T come un normale farmaco.
La prima valutazione è effettuata dall’ematologo che segue la malattia.
Se esiste una possibile indicazione, il casom è inviato a un centro autorizzato.
Qui si riesamina la documentazione clinica.
Il team verifica il tipo di tumore, le terapie precedenti e le condizioni generali.
Si fanno quindi esami cardiologici, infettivologici e altri controlli necessari.
Se il paziente risulta idoneo, si programma la leucaferesi.
Durante l’attesa della produzione si stabilisce se serve una terapia ponte.
La fase successiva comprende linfodeplezione e infusione.
Dopo il trattamento il monitoraggio continua per settimane e mesi.
Il percorso deve quindi essere considerato un processo articolato, non una singola somministrazione.
Cosa deve sapere il paziente dopo la dimissione
Il periodo più delicato non termina necessariamente con l’uscita dall’ospedale.
Il paziente deve restare facilmente raggiungibile e vicino al centro per il periodo indicato dall’équipe.
Febbre, confusione, difficoltà nel parlare e forte debolezza devono essere segnalate immediatamente.
Lo stesso vale per tremori, convulsioni e difficoltà respiratoria.
Anche i segni di infezione richiedono attenzione.
L’équipe fornisce generalmente istruzioni precise e contatti da utilizzare in caso di emergenza.
Per un certo periodo possono essere sconsigliate alcune attività, compresa la guida.
I familiari svolgono un ruolo importante. Possono infatti notare cambiamenti neurologici che il paziente non riconosce.
I controlli successivi servono anche a valutare la risposta del tumore.
Le CAR-T possono guarire il tumore?
In alcuni pazienti le remissioni durano molti anni e possono essere considerate compatibili con una possibile guarigione.
Non è però corretto affermare che le CAR-T guariscano tutti i tumori.
Il risultato varia molto.
Alcune persone non rispondono fin dall’inizio.
Altre ottengono una risposta completa ma successivamente sviluppano una recidiva.
In una quota di pazienti, invece, il controllo della malattia è prolungato.
Proprio questa possibilità ha reso le CAR-T particolarmente importanti nelle neoplasie precedentemente caratterizzate da una prognosi molto sfavorevole dopo più ricadute.
L’obiettivo della ricerca è aumentare sia il numero delle risposte sia la loro durata.
Quali sono le prossime frontiere della terapia cellulare
Una delle direzioni riguarda le CAR-T allogeniche.
Le terapie disponibili sono prevalentemente autologhe, quindi costruite con i linfociti dello stesso paziente.
Le CAR-T allogeniche utilizzerebbero invece cellule provenienti da donatori sani.
Potrebbero essere prodotte in anticipo e conservate come un trattamento “pronto all’uso”.
Questo ridurrebbe i tempi di attesa.
Tuttavia, creare cellule allogeniche sicure è più difficile. Il sistema immunitario del ricevente può infatti riconoscerle come estranee.
Un’altra strategia riguarda CAR-T capaci di colpire due bersagli contemporaneamente.
Sono in sviluppo anche sistemi che permettono di controllare meglio l’attivazione della cellula.
La ricerca sta inoltre studiando cellule NK modificate e altre forme di immunoterapia cellulare.
Dal laboratorio alla reale possibilità di cura
Le CAR-T rappresentano uno degli esempi più avanzati di medicina personalizzata.
Il farmaco, in questo caso, è costituito da cellule vive ottenute dallo stesso paziente e riprogrammate.
Il traguardo dei cento trattamenti al Policlinico San Martino mostra anche un altro passaggio importante.
Una tecnologia innovativa produce un beneficio reale soltanto quando diventa accessibile attraverso una rete clinica stabile.
Servono laboratori, infermieri, ematologi, neurologi, infettivologi, anestesisti e farmacisti. Serve inoltre un’organizzazione capace di accompagnare il paziente prima, durante e dopo la terapia.
Per alcune leucemie, linfomi e forme di mieloma, le CAR-T hanno già modificato concretamente le possibilità terapeutiche.
Non sono una soluzione universale e possono provocare complicanze importanti. Tuttavia, hanno permesso di ottenere remissioni profonde anche dopo il fallimento di più trattamenti.
Le sperimentazioni nelle malattie autoimmuni e nella sclerosi multipla indicano inoltre che il principio potrebbe avere applicazioni ancora più ampie.
Il passaggio decisivo resta la ricerca clinica. Ogni nuova indicazione dovrà dimostrare di offrire benefici superiori ai rischi.
Al San Martino, intanto, i primi cento pazienti rappresentano la misura concreta di quanto rapidamente una terapia nata dall’ingegneria genetica sia entrata nella pratica dell’ematologia moderna.