Il Pemetrexed è un farmaco antitumorale, che si usa nella chemioterapia per diversi tipi di cancro molto gravi, come il mesotelioma pleurico maligno e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (tumore al polmone). Si trova sotto forma di concentrato per soluzione per infusione. Di colore chiaro o incolore, o di colore variabile da giallo chiaro a giallo-verde chiaro.
Il meccanismo d’azione del Pemetrexed consiste nell’interferenza del farmaco sui processi metabolici folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare. L’esatta definizione per il Pemetrexed è: agente antifolato antitumorale multi-target.
Si legge nella scheda tecnica Aifa: “Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo la timidilatosintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide-ribonucleotide-formil transferasi (GARFT) che sono enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidina e purina“. “Una volta all’interno della cellula – si spiega – il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alle forme poliglutammate tramite l’enzima folipoliglutammatosintetasi. Le forme poliglutammate sono trattenute nelle cellule e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT. La poliglutammazione è un processo tempo e concentrazione dipendente che si verifica nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti normali. I metaboliti poliglutammati hanno un’emivita intracellulare maggiore che determina un’azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne“.
Il Pemetrexed è eliminato immodificato, principalmente, a livello renale: per secrezione tubulare e in misura minore per filtrazione glomerulare.
Uso del Pemetrexed in chemioterapia: indicazioni
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Il Pemetrexed può essere usato sia in associazione, sia in monoterapia. Le principali indicazioni terapiche per l’uso del Pemetrexed riguardano:
- Mesotelioma pleurico maligno, in associazione con Cisplatino: nel trattamento dei pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile. In monoterapia su questo tipo di tumore Pemetrexed è stato studiato su 64 pazienti non pretrattati: alla dose di 500 mg/m2, la percentuale di risposta complessiva è stata del 14,1%.
- Carcinoma polmonare non a piccole cellule: in associazione con Cisplatino, è la prima linea di trattamento di pazienti con questo tumore, localmente avanzato o metastatico, ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose.
- In monoterapia, Pemetrexed è indicato per il trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico; o di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (tranne istologia a predominanza di cellule squamose) in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministrazione di platino.
Come avviene la somministrazione di Pemetrexed?
Il Pemetrexed si assume per via endovenosa: si somministra al paziente per un tempo di 10 minuti, il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di Pemetrexed usato in associazione e in monoterapia è di 500 mg/m2 di superficie corporea; la dose di cisplatino raccomandata è di 75 mg/m2 di superficie corporea. Quest’ultimo si somministra sempre per infusione, ma per un tempo di 2 ore, e comunque a distanza di circa 30 minuti dopo il completamento dell’infusione di Pemetrexed.
Prima di ricevere il Pemetrexed, i pazienti devono avere un adeguato trattamento antiemetico e devono ricevere anche un’appropriata idratazione prima e/o dopo il Cisplatino. Sempre prima della somministrazione, devono inoltre essere effettuati gli esami chimici ematologici per valutare la funzionalità renale ed epatica del paziente. La conta totale dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1.500
cellule/mm3 e le piastrine devono essere ≥ 100.000 cellule/mm3. Inoltre i pazienti dovranno essere monitorati anche dopo aver ricevuto la terapia: serve un esame ematologico completo, comprendente la conta leucocitaria con formula (WCC) e la conta piastrinica.
Medicazione dei pazienti preparatoria alla somministrazione
La somministrazione di Pemetrexed può causare eruzioni cutanee. Per ridurne l’incidenza e la gravità, si somministra per via orale due volte al giorno, un corticosteroide. La somministrazione deve avvenire il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo al trattamento con il chemioterapico.
Necessaria anche un’integrazione vitaminica per ridurre la tossicità del Pemetrexed. I pazienti devono assumere giornalmente per via orale acido folico o un prodotto multivitaminico contenente acido folico (350-1000 microgrammi). Almeno cinque dosi di acido folico devono essere assunte nella settimana precedente alla prima dose di Pemetrexed: l’integrazione deve continuare per tutto il periodo di terapia e per i 21 giorni successivi all’ultima dose di Pemetrexed.
I pazienti devono inoltre ricevere un’iniezione intramuscolare di vitamina B12 (1000 microgrammi) nella settimana precedente la prima dose di Pemetrexed e poi una volta ogni tre cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate lo stesso giorno del chemioterapico.
Grazie al pre-trattamento con acido folico e vitamina B12, infatti, sono state riportate una tossicità inferiore e una riduzione delle tossicità non-ematologica ed ematologica di grado 3/4, quali neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4.
Precauzioni per l’uso di Pemetrexed
La precauzione più importante per l’uso del Pemetrexed è quella di non miscelarlo con altri medicinali, in assenza di studi di compatibilità. Il farmaco è per esempio incompatibile fisicamente con i solventi che contengono calcio, compresi Ringer lattato per preparazioni iniettabili e Ringer per preparazioni iniettabili.
Il personale sanitario che utilizza il Pemetrexed, esattamente come accade per altri agenti antitumorali potenzialmente tossici, deve porre particolare attenzione e cautela sia nel maneggiare che nel preparare le soluzioni per l’infusione. Si raccomanda l’uso di guanti. Se il Pemetrexed entra in contatto con la cute o con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.
In gravidanza e allattamento la somministrazione di Pemetrexed è da evitare. Anche se non esistono dati sul suo uso in gravidanza, si ritiene infatti che possa causare gravi anomalie congenite al feto, perciò non deve essere somministrato “se non in caso di assoluta necessità e dopo un’attenta valutazione dei bisogni della madre e del rischio per il feto“. Per quanto riguarda l’allattamento, invece non possono essere escluse reazioni avverse nei neonati, quindi deve essere interrotto durante la terapia con Pemetrexed.
Fertilità – Si raccomandano, sia a uomini che a donne, misure contraccettive efficaci o l’astinenza. Il Pemetrexed può avere effetti dannosi a livello genetico; ai maschi sessualmente maturi è quindi consigliato di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi, e di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.
Effetti indesiderati della terapia con Pemetrexed
Il Pemetrexed può dare luogo a effetti indesiderati sia quando usato in monoterapia sia quando usato in associazione. I più comuni sono:
- Mielosoppressione, ossia soppressione della funzione del midollo osseo: sintomi sono anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; è di solito una tossicità dose limitante;
- Tossicità gastrointestinali: manifestazioni ne sono anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite e stomatite. Essendo stata osservata grave disidratazione a seguito della tossicità gastrointestinale di Pemetrexed in associazione con Cisplatino, sono previsti per i pazienti adeguati trattamenti di tipo antiemetico e di idratazione.
- Tossicità renale: sintomi sono l’aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione, eruzione cutanea, infezione/sepsi e neuropatia
- (Raro) Sindrome di Stevens-Johnson: eruzione cutanea rosso-viola, vesciche e lesioni sulla pelle e sulle mucose del corpo e desquamazione cutanea e necrolisi epidermica tossica.
- Gravi eventi cardiovascolari: infarto del miocardio (generalmente in pazienti con preesistenti fattori di rischio cardiovascolare); eventi cerebrovascolari sono stati riportati non frequentemente nel corso degli studi clinici, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico.
- Polmonite attinica (fibrosi da raggi): caratterizzata da tosse secca e difficoltà respiratoria, può manifestarsi anche a distanza di mesi dal trattamento radiante (radioterapia) prima, durante o dopo l’infusione di Pemetrexed.
- Rischio malattia sistemica – Evitare l’uso concomitante di vaccini vivi attenuati. L’unico vietato per controindicazione comunque è il vaccino per la febbre gialla, per il quale esiste il rischio di malattia sistemica, con possibile esito fatale; il rischio aumenta in soggetti che sono già immunosoppressi a causa della malattia di base. Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite).
La prevenzione dei tumori
L’unica forma di prevenzione dei tumori che derivano dall’amianto è la bonifica. Non ci sono altre strade. Le malattie e le forme di cancro causate dall’amianto sono infatti gravissime, come lo sono proprio le patologie segnalate in questa guida. Per un approfondimento specifico sui mesoteliomi, si consiglia il testo “Come curare e sconfiggere il mesotelioma ed ottenere tutele previdenziali e il risarcimento danni“ dell’avv. Ezio Bonanni. I mesoteliomi sono peraltro una malattia professionale riconosciuta dallo Stato. Nel VII Rapporto Renam ci sono tutti i dati epidemiologici relativi a questo gruppo di malattie e sono indicate le categorie più a rischio.
Il Ministero della Salute, nella pubblicazione “Stato dell’arte e prospettive in materia di contrasto alle patologie asbesto-correlate“, indica una diretta proporzionalità tra il tempo di esposizione e il rischio di sviluppare la malattia. Afferma infatti: “L’aumento dell’incidenza di mesotelioma dovuto a un periodo di esposizione ad asbesto è proporzionale all’ammontare di tale esposizione e a una potenza del tempo trascorso da quando l’esposizione è avvenuta”. Sulla cancerogenicità di tutti i tipi di amianto, si è pronunciata anche l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC), che a questo tema ha dedicato una intera monografia.
Più in generale, il cancro in Italia rappresenta un grave problema sanitario. Negli ultimi anni c’è stato un aumento dei decessi sia tra gli uomini che tra le donne, per un totale di circa 181mila casi. Le nuove diagnosi si attestano invece intorno alle 370mila ogni anno. A questo fenomeno purtroppo non sono estranei i bambini e gli adolescenti, per i quali si contano rispettivamente 1.400 e 800 casi all’anno.
Quali sono gli altri farmaci antitumorali?
I medicinali che vengono usati nella chemioterapia sono tanti e ciascuno svolge una funzione diversa, grazie al proprio meccanismo d’azione. Lo scopo di tutti però è lo stesso: abbattere il tumore, farlo sparire dal corpo del paziente o ridurlo al massimo, in modo da aiutare il chirurgo ad eliminarlo del tutto. La chemioterapia può essere usata in associazione anche con la radioterapia, che serve sempre ad accelerare il processo di cura e a renderlo più efficace. L’approccio multimodale è in effetti quello più usato ed apprezzato allo stato attuale per la cura dei tumori. Un approccio che spesso non disdegna anche l’uso di anticorpi monoclonali, visto che chemio e radio oltre un certo limite possono avere effetti tossici sui pazienti, oltre che curativi.
Gli altri farmaci usati nella chemioterapia sono:
- quelli usati per l’inibizione dei processi di crescita e divisione cellulare, come Cisplatino, Gemcitabina, Nintedanib, Taxolo, Trametinib e lo stesso Pemetrexed;
- i medicinali per cura dei tumori caratterizzati da positività a ALK, come Alectinib, Brigatinib, Carboplatino, Ceritinib e Crizotinib;
- Etoposide, Osimertinib, Vinorelbina.
La consulenza gratuita per Pemetrexed
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