In che modo le mutazioni in un enzima fondamentale per la salute, la DNA Polimerasi gamma (POLγ), possano causare gravi malattie mitocondriali?
Uno studio condotto dall’Università di Padova e dall’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) ha fatto luce sull’argomento. L’enzima, infatti, è responsabile della replicazione del DNA nei mitocondri, le “centrali energetiche” delle nostre cellule. Quando POLγ non funziona correttamente, il DNA mitocondriale diventa instabile, con conseguenze potenzialmente molto gravi per l’organismo.
Carlo Viscomi, professore associato al Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova e Principal investigator del VIMM ha guidato il team di ricercatori.
La rivista internazionale Nature Communications ha pubblicato lo studio in questione dal titolo “Modelling POLG mutations in mice unravels a critical role of POLγΒ in regulating phenotypic severity”.
Eterogenee le malattie causate da mutazioni nel gene POLG
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Le malattie causate da mutazioni nel gene POLG sono molto eterogenee e spesso difficili da diagnosticare a causa della complessità dei sintomi. La stessa mutazione può, infatti, provocare sintomi diversi in pazienti diversi. Inoltre, non esistono cure, per cui i pazienti sono sottoposti solo a trattamenti per alleviare i sintomi.
Per cercare di capire meglio i meccanismi alla base di tale variabilità, i ricercatori hanno prodotto versioni mutate della proteina per analizzarne la struttura e la funzione. Hanno poi riprodotto le stesse mutazioni in modelli murini per osservare gli effetti sull’intero organismo.
Tutte le mutazioni analizzate riducono in modo significativo l’attività della POLγ.
Utilizzando la microscopia crioelettronica, il team ha identificato differenze strutturali tra la proteina umana e quella murina. In particolare nella subunità accessoria chiamata POLγB. che ha la funzione di stabilizzare l’enzima.
Queste differenze rendono l’enzima murino più resistente alle mutazioni rispetto a quella umana. E spiegano perché nei topi le stesse mutazioni causano difetti meno gravi rispetto all’uomo.
Nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci o terapie geniche
È stato, dunque, osservato che i modelli murini mantengono le caratteristiche essenziali delle malattie umane, quali instabilità del DNA mitocondriale e ridotta attività e stabilità dell’enzima.
«Questo studio – sottolinea Carlo Viscomi – è importante per due motivi. Da un lato, ci aiuta a capire meglio i meccanismi molecolari delle malattie dovute a mutazioni in POLG. Dall’altro, apre nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci o terapie geniche in grado di correggere o compensare i difetti causati dalle mutazioni di POLG. Lo studio dimostra anche quanto siano utili i modelli animali per indagare i meccanismi alla base delle malattie rare, pur tenendo conto delle differenze tra specie. Comprendere queste differenze è fondamentale per portare avanti la ricerca verso terapie sempre più efficaci e personalizzate».
Malattie mitocondriali, gli studi di Carlo Viscomi
Carlo Viscomi ha avviato il proprio laboratorio indipendente nel 2024.
La sua attività scientifica è focalizzata sullo studio delle malattie mitocondriali ereditarie, con l’obiettivo di comprenderne i meccanismi patogenetici e sviluppare strategie terapeutiche mirate.
Tra i principali contributi di Viscomi si annoverano la chiarificazione della patogenesi dell’encefalopatia etilmalonica e l’introduzione di nuove terapie sperimentali per tale patologia. Ma anche la dimostrazione del ruolo terapeutico della biogenesi mitocondriale e lo sviluppo di approcci di terapia genica mediata da AAV. Ciò per il trattamento di encefalomiopatie mitocondriali.
Il suo lavoro ha ottenuto un ampio riconoscimento nella comunità scientifica internazionale.
Il gruppo da lui guidato contribuisce all’avanzamento delle conoscenze nel campo della bioenergetica mitocondriale e delle terapie molecolari per le malattie genetiche rare.