Identificato un nuovo meccanismo molecolare attraverso il quale alcune malattie rare diventano sempre più frequenti. Le “nuove mutazioni” che causano numerose malattie genetiche sono trasmesse prevalentemente per via paterna. Il rischio aumenta con l’età, poiché le cellule che danno origine agli spermatozoi (spermatogoni) e che contengono queste mutazioni si replicano nel corso della vita. Aumentano, dunque, progressivamente di numero.
Inoltre, le cellule portatrici del gene mutato possono presentare un “vantaggio clonale”. Ovvero, si replicano di più di quelle sane rendendo di fatto maggiore il rischio di trasmettere una malattia rara ai propri figli.
Questo nuovo meccanismo molecolare alla base del processo è stato identificato da uno studio congiunto dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e dell’Università di Oxford. Ed è stato pubblicato sulla rivista scientifica The American Journal of Human Genetics.
Le mutazioni alla base delle malattie genetiche
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Le malattie genetiche sono causate da mutazioni che possono colpire uno o più geni. Queste possono essere ereditate da uno o da entrambi i genitori. O possono insorgere de novo quando compaiono spontaneamente durante il processo di replicazione del DNA direttamente nelle cellule dell’embrione.
Le mutazioni ereditate a loro volta possono provenire dal corredo genetico originale di uno o di entrambi i genitori. Oppure possono insorgere nelle cellule staminali germinali paterne e materne da cui derivano gli spermatozoi e gli ovociti. In questo caso, è uno dei due genitori a trasmettere il gene mutato (generalmente il padre) che causa la malattia del nascituro. Ciò nonostante la mutazione non appartenga al loro corredo genetico originario.
La sindrome di Myhre e il ruolo paterno
Lo studio dei ricercatori del Bambino Gesù e dell’Università di Oxford si è concentrato sulla sindrome di Myhre. È questa una malattia genetica rara causata da mutazioni nel gene SMAD4 che insorgono de novo negli spermatogoni. Si tratta di mutazioni che si verificano spontaneamente durante la divisione delle cellule germinali staminali nel processo di replicazione del DNA.
I ricercatori dell’area di Genetica Molecolare e Genomica Funzionale dell’Ospedale hanno dimostrato che le mutazioni che provocano questa malattia hanno sempre origine paterna.
I ricercatori del MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine dell’Università di Oxford hanno poi evidenziato come queste mutazioni conferiscano un vantaggio proliferativo alle cellule germinali staminali. Ciò ne determinano l’espansione clonale.
Questa maggiore divisione cellulare è un processo per simile a quello che si osserva nelle cellule del cancro. E accresce le probabilità che uno spermatozoo porti una mutazione che causa la malattia. Tale rischio cresce con l’aumentare dell’età paterna.
Individuato un importante meccanismo molecolare
Gli studi di caratterizzazione funzionale condotti dai ricercatori dell’Ospedale Bambino Gesù hanno individuato un importante meccanismo molecolare. Meccanismo che probabilmente conferisce alle cellule staminali germinali portatrici del gene SMAD4 mutato il vantaggio proliferativo. Queste mutazioni, infatti, causerebbero l’iperattivazione di una via di segnalazione intracellulare, nota come cascata MAPK, generalmente attivata in risposta allo stimolo di fattori di crescita. Così come accade di frequente in molte malattie oncologiche.
Le implicazioni nell’ambito della consulenza genetica
I risultati a cui sono pervenuti i ricercatori hanno una grande rilevanza per le implicazioni in ambito di consulenza genetica e di calcolo del rischio riproduttivo.
«Lo studio dimostra la presenza di espansione clonale in associazione a mutazioni che colpiscono una proteina». Loafferma Marco Tartaglia, responsabile dell’Unità di Genetica Molecolare e Genomica Funzionale dell’Ospedale. «Questa opera al di fuori della via di segnalazione precedentemente associata al fenomeno. La scoperta suggerisce che, con l’aumentare dell’età paterna, più meccanismi molecolari possono contribuire ad accrescere la probabilità di trasmissione al nascituro di un gene mutato potenzialmente causa di malattia».