La generazione di neuroni a partire da cellule del paziente è uno strumento prezioso per lo studio delle malattie del sistema nervoso come Alzheimer, Parkinson, SLA. Oggi è stato messo a punto un metodo innovativo per generare i neuroni umani in modo rapido rispetto ai metodi tradizionali. Ciò grazie ad uno studio effettuato dai laboratori dell’Università di Padova e dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM).
Il team di ricerca è stato coordinato da Onelia Gagliano del Dipartimento di Ingegneria Industriale (DII) dell’Università di Padova. Ed anche da Cecilia Laterza, del Dipartimento di Scienze Biomediche (DBS) dell’Ateneo patavino.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sul «Journal of Molecular Neuroscience».
Università di Padova, neuroni umani creati in laboratorio
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I neuroni umani creati in laboratorio, a partire da cellule del paziente, sono fondamentali per studiare alcune malattie del sistema nervoso direttamente su cellule umane. E non solo su modelli animali. Le tecniche tradizionali necessitano di 6/8 settimane di tempo per trasformare le cellule somatiche prima in cellule staminali pluripotenti e poi in neuroni.
Con la nuova tecnica messa a punto dal team di ricerca padovano, invece, soli 3 giorni sono sufficienti per una riprogrammazione parziale. Seguiti da 9 giorni di induzione neuronale, arrivando a ottenere neuroni in soli 12 giorni totali. Il processo, inoltre, applicando la nuova strategia, comporta costi inferiori.
La ricerca e il primo esperimento nel 2020
La ricerca è iniziata nel 2020 quando Gagliano e Laterza lavoravano come post-doc nel laboratorio del professor Nicola Elvassore. Unendo le rispettive competenze nel reprogamming e nel differenziamento neuronale, conducono il primo esperimento. Da quell’intuizione iniziale è poi nato un progetto di ricerca strutturato, scritto da Gagliano e finanziato attraverso un grant STARS dell’Università di Padova.
«Si passa – spiegaGagliano – da un processo che può richiedere 6/8 settimane complessive, a poco meno di due settimane, evitando la completa stabilizzazione in uno stato pluripotente. Abbiamo inoltre identificato una “finestra temporale” di particolare plasticità cellulare. Uno stato intermedio in cui la cellula non è più fibroblasto, ma non è ancora diventata una vera cellula staminale. È proprio in questa fase di transizione che essa risulta più “ricettiva” ai segnali che la guidano a diventare un neurone».
Malattie del sistema nervoso: lo studio su cellule umane
La possibilità di generare neuroni umani in laboratorio è fondamentale per studiare malattie del sistema nervoso direttamente su cellule umane e non solo su modelli animali. Infatti, molte patologie neurologiche e neurodegenerative, come Alzheimer, Parkinson, SLA o disturbi del neurosviluppo, colpiscono cellule nervose che non sono facilmente accessibili nel paziente. Non si possono prelevare neuroni dal cervello di una persona per studiarli. Per questo si prelevano cellule della pelle (tipicamente i fibroblasti) per creare in vitro modelli che riproducono, almeno in parte, le caratteristiche cellulari della malattia umana. Oltre che per testare farmaci in modo più predittivo, personalizzato e preciso rispetto a un modello animale.
Le due strategie ad oggi più utilizzate
Le due strategie ad oggi più utilizzate però sono poco efficienti.
La prima, la conversione diretta da fibroblasti a neuroni, richiede più fattori genetici e diverse settimane con una bassa efficienza, spesso inferiore al 5%.
La seconda strategia prevede il passaggio da fibroblasti a cellule staminali pluripotenti (hiPSC) in 4 settimane. E successivamente la loro differenziazione in neuroni in altre 2 o 3 settimane. Ciò comporta rischi legati alla presenza di cellule staminali residue.
La ricerca ha dimostrato che bastano solo 3 giorni di riprogrammazione parziale per rendere le cellule della pelle dei pazienti competenti a trasformarsi in neuroni. Attivando un solo gene chiave per lo sviluppo dei neuroni stessi (NGN2).
Le applicazioni possibili e i prossimi obiettivi
Sono diverse le applicazioni più promettenti della scoperta:
- Generare neuroni da pazienti con patologie neurologiche per studiarne i meccanismi.
- Testare farmaci su larga scala sui neuroni creati in laboratorio.
- Valutare la risposta individuale a trattamenti specifici con sistemi di medicina personalizzata.
La rapidità e la riduzione dei costi, inoltre, rendono questa strategia particolarmente interessante anche per contesti industriali e biotech.
La ricerca ora punta a nuovi obiettivi. Innanzitutto valutare più a fondo la maturità funzionale dei neuroni ottenuti, per capire se alla fine di questo processo più veloce i neuroni sono già funzionanti. Studiare, inoltre, la plasticità cellulare degli stati intermedi. Ciò per comprendere meglio come le cellule cambiano identità e quali modifiche epigenetiche (che cioè intervengono senza modificare il DNA) rendano le cellule così plastiche. Infine, applicare il protocollo a cellule di pazienti con malattie neurologiche per verificarne l’utilità in modelli patologici reali. Servirà a capire se anche questo protocollo di differenziamento consente di replicare in vitro le caratteristiche della patologia di interesse.