È stato identificato un nuovo meccanismo molecolare alla base della perdita della memoria e delle capacità cognitive che caratterizzano le demenze.
Il nuovo meccanismo vede coinvolta una proteina che ha il ruolo di riparare i danni del doppio filamento del DNA. Danni provocati da stress e da stimoli di natura diversa all’interno dei neuroni.
La scoperta è stata fatta dai ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), in collaborazione con l’IRCCS San Raffaele di Roma. Aggiunge un importante tassello alla conoscenza di una patologia che, secondo i dati dell’ISS, riguarda in Italia circa 2 milioni di persone.
In futuro, potrebbe aprire la strada anche a nuove possibilità nella diagnosi precoce, fornendo un nuovo biomarcatore di malattia.
Pubblicato su EMBO il nuovo studio dell’ISS e IRCSS Roma
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Il nuovo studio pubblicato su EMBO dimostra per la prima volta che l’enzima DNA-PKcs è localizzata nelle sinapsi. Cioè, nel punto di contatto funzionale al livello del quale avviene la trasmissione delle informazioni tra i neuroni. L’enzima DNA-PKcs è una proteina chinasi coinvolta nei meccanismi di riparazione del DNA all’interno delle cellule nervose di ognuno di noi.
Gli autori dello studio hanno dimostrato che nelle sinapsi la DNA-PKcs è responsabile della fosforilazione di PSD-95. È questa una proteina responsabile dell’organizzazione delle sinapsi, della loro struttura e, di conseguenza, anche della trasmissione dei segnali. La fosforilazione è una particolare modificazione della struttura della proteina che consiste nell’aggiunta di un gruppo fosforico alla molecola.
«La modificazione di PSD-95 da parte della DNA-PKcs, rende PSD-95 stabile all’interno delle sinapsi e non suscettibile di degradazione, come avviene per esempio nell’Alzheimer». Lo afferma Daniela Merlo, Dirigente di Ricerca del Dipartimento di Neuroscienze.
La relazione tra DNA-PKcs e beta amiloide
Nel 2016, lo stesso gruppo di ricercatori che ha firmato il lavoro appena pubblicato aveva scoperto che l’attività dell’enzima DNA-PKcs viene inibita dalla beta-amiloide. Questa è la proteina che si accumula nel cervello dei pazienti con Alzheimer. La mancata riparazione dei danni al DNA che deriva dall’inibizione di DNA-PKcs è implicata nella morte dei neuroni osservata in diverse malattie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer. Infatti, i ricercatori hanno notato una diminuzione dei livelli e dell’attività della DNA-PKcs nei cervelli di pazienti con Alzheimer.
La disfunzione delle sinapsi e la perdita della memoria
«Questa nuova scoperta dimostra che la DNA-PKcs ha un ruolo fondamentale nella memoria e nei deficit cognitivi che caratterizzano l’Alzheimer e le demenze». Così Cristiana Mollinari, ricercatrice dell’Istituto di Farmacologia Traslazionale (CNR) e Leonardo Lupacchini, ricercatore del San Raffaele Roma, primi autori dell’articolo.
«Pertanto – aggiunge Merlo – questo studio propone un nuovo scenario. Nella malattia di Alzheimer, ma non solo, la ridotta attività enzimatica della DNA-PKcs è mediata dall’accumulo di beta-amiloide. Questa provoca la riduzione dei livelli di PSD-95 nelle sinapsi dovuta alla sua mancata fosforilazione, e di conseguenza la disfunzione delle sinapsi. Che è alla base della perdita di memoria».
Le prospettive future: biomarcatore e vie terapeutiche nuovi
La mancata fosforilazione di PSD-95 nelle patologie neurodegenerative caratterizzate da deficit cognitivo potrebbe rappresentare un nuovo biomarcatore per la diagnosi precoce. E per il monitoraggio nel tempo della malattia.
«Questo studio ha identificato nuove vie cellulari che possono essere modulate farmacologicamente». Così Enrico Garaci, Presidente del Comitato Tecnico Scientifico dell’IRCCS San Raffaele Roma. «E quindi strategie terapeutiche mirate a regolare l’attività della DNA-PKcs e l’integrità di PSD-95 potrebbero avere un importante impatto terapeutico sulla perdita delle sinapsi. E quindi sui deficit cognitivi in diverse malattie neurologiche».
«La Malattia di Alzheimer e le demenze hanno un impatto considerevole in termini socio-sanitari e rappresentano una delle maggiori cause di disabilità nella popolazione generale. E in quella anziana in particolare, rappresentando uno dei problemi più rilevanti in termini di sanità pubblica», spiega Massimo Fini, Direttore Scientifico dell’IRCCS San Raffaele Roma.