Un team di ricercatori ha individuato un gene, chiamato OTP, che regola l’espressione di un recettore fondamentale nell’ipotalamo legato al controllo del peso corporeo. Lo studio apre la strada a nuovi trattamenti per l’obesità, una condizione che colpisce oltre un miliardo di persone nel mondo
Un nuovo protagonista nell’obesità: il gene OTP
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L’obesità, una delle maggiori sfide sanitarie globali, continua a crescere in prevalenza, interessando più di un miliardo di individui in tutto il mondo. Un recente studio condotto dai ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center ha identificato il gene OTP come un elemento cruciale nella regolazione del peso corporeo. Pubblicati su Science Translational Medicine (2025), i risultati offrono una comprensione più approfondita dei meccanismi molecolari alla base dell’obesità e suggeriscono potenziali strategie terapeutiche.
Il ruolo centrale dell’ipotalamo e del recettore MC4R
L’ipotalamo, una piccola regione del cervello, è il centro di controllo dell’appetito e dell’equilibrio energetico. Qui, una proteina chiamata recettore della melanocortina 4 (MC4R) regola il senso di fame e sazietà interagendo con altre proteine. Studi precedenti hanno mostrato che mutazioni che riducono la funzione di MC4R causano obesità grave, mentre mutazioni che ne aumentano l’attività proteggono dall’eccesso di peso.
Tuttavia, non era chiaro come i neuroni controllassero la quantità di MC4R prodotto. Per risolvere questo enigma, il team guidato dal dott. Chen Liu, professore associato di medicina interna e neuroscienze, ha cercato i geni che influenzano direttamente l’espressione di MC4R.
Il gene OTP: regolatore dell’appetito
Attraverso esperimenti sui topi, i ricercatori hanno identificato il gene OTP come un regolatore chiave nella produzione del recettore MC4R. Questo elemento genetico codifica una proteina che si lega al DNA, modulando l’espressione di MC4R nei neuroni dell’ipotalamo. La disattivazione di OTP determina una riduzione della quantità di MC4R nei neuroni, con conseguenti alterazioni del comportamento alimentare, tra cui un aumento dell’appetito e un incremento del peso corporeo.
Per validare il ruolo di OTP, il team di ricerca ha generato topi privi di questa sequenza genetica mediante tecniche di editing del genoma. Questi animali, sottoposti a una dieta ad alto contenuto di grassi, hanno mostrato un marcato aumento di peso rispetto ai loro simili non modificati. Un’analisi approfondita ha rivelato che l’obesità derivava principalmente da un incremento significativo nell’assunzione di cibo, confermando l’importanza di OTP nella regolazione dell’appetito e del metabolismo energetico.
Un legame tra genetica e obesità umana
Il passo successivo nella ricerca è stato verificare se mutazioni nella sequenza genetica di OTP potessero essere collegate all’obesità negli esseri umani. Per farlo, i ricercatori hanno collaborato con l’Università di Cambridge, identificando bambini affetti da obesità grave fin dalla prima infanzia e portatori di specifiche mutazioni in OTP. Queste varianti genetiche sembravano compromettere il normale funzionamento del recettore MC4R, un elemento cruciale nella regolazione dell’appetito e del metabolismo energetico.
Per approfondire il legame tra OTP e obesità, il team ha sviluppato un modello sperimentale introducendo nei topi la stessa mutazione genetica riscontrata in uno di questi bambini. Gli animali modificati hanno manifestato un quadro patologico complesso, caratterizzato da condizioni tipiche associate all’obesità, tra cui livelli elevati di colesterolo, accumulo di grasso nel fegato (steatosi epatica) e lo sviluppo di diabete di tipo 2. Questi risultati rispecchiavano fedelmente le problematiche metaboliche e di salute osservate nei giovani pazienti umani, rafforzando l’ipotesi di un ruolo critico di OTP nella regolazione del peso corporeo e dei processi metabolici.
OTP e altri step della ricerca : il potenziale terapeutico del setmelanotide
In un passo successivo, i ricercatori hanno testato il potenziale terapeutico del setmelanotide, un farmaco già approvato per il trattamento di forme genetiche rare di obesità causate da anomalie nella segnalazione di MC4R. Il trattamento dei topi portatori della mutazione in OTP ha prodotto risultati sorprendenti: molte delle condizioni patologiche sono state mitigate o completamente invertite. L’obesità si è ridotta significativamente, accompagnata da un miglioramento dei parametri metabolici, inclusi i livelli di colesterolo e la funzione epatica.
Chen Liu ha dichiarato: «I nostri risultati dimostrano che l’OTP è uno dei pochi geni direttamente collegati all’obesità umana. Il setmelanotide potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica per i pazienti con mutazioni in OTP, migliorando significativamente la loro qualità di vita».
I risultati aprono nuovi orizzonti nella ricerca sull’obesità, puntando a sviluppare trattamenti più mirati e personalizzati. La possibilità di utilizzare farmaci come il setmelanotide per trattare specifiche mutazioni genetiche rappresenta un progresso significativo nella medicina di precisione.
Chen Liu ha concluso: «Il nostro lavoro non solo amplia la conoscenza dei meccanismi genetici che influenzano l’obesità, ma fornisce anche una base solida per sviluppare terapie innovative. Questo è un passo avanti nella lotta contro una delle sfide sanitarie più urgenti del nostro tempo».
Fonti
Baijie Xu et al., Orthopedia regola la trascrizione del recettore della melanocortina 4 e l’omeostasi energetica, Science Translational Medicine (2025)
UT Southwestern Medical Center
UK Biobank